[发明专利]一种氯巴占的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氯巴占的制备方法，属于有机合成领域。

背景技术

氯巴占(Clobazam)，化学名称：7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-苯并二氮杂䓬-2，4(3H)-二酮，由丹麦灵北公司研发的一种苯二氮类化合物。商品名称是Onfi，美国食品药品监督管理局(FDA)于2011年10月21日批准其上市，主要适应症为焦虑症和难治性癫痫的治疗，对癫痫复杂性发作和林-戈综合征(Lennox-Gaslaut)效果更佳。氯巴占的化学结构式为：

现有技术中7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-苯并二氮杂䓬-2，4(3H)-二酮的合成方法：以5-氯-2-硝基-N-苯基苯胺为起始原料，经加氢还原，得N-苯基-5-氯-1,2-苯二胺。中间体N-苯基-5-氯-1,2-苯二胺与丙二酰氯发生合环反应，得8-氯-1-苯基-1，5-苯并二氮杂䓬-2，4(3H，5H)-二酮。经氢化钠活化，与碘甲烷发生甲基化反应，得7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-苯并二氮杂䓬-2，4(3H)-二酮。

专利WO2011/100838报导的氯巴占合成方法为：用铁粉-盐酸还原5-氯-2-硝基-N-苯基苯胺，制得N-苯基-5-氯-1,2-苯二胺。中间体N-苯基-5-氯-1,2-苯二胺与丙二酰氯发生合环反应，得8-氯-1-苯基-1，5-苯并二氮杂䓬-2，4(3H，5H)-二酮。经氢化钠活化，与碘甲烷发生甲基化反应，得7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-苯并二氮杂䓬-2，4(3H)-二酮。虽然此方法合成路线短，但是铁酸还原的后处理操作复杂，环境污染大，总产率低。

专利US 3984398以5-氯-2-硝基-N-苯基苯胺为起始原料，与丙二酸单乙酯在五氯化磷存在下反应，得到5-氯-2-硝基-N-苯基-N-乙氧羰基乙酰苯胺，经盐酸和锌粉还原、环化、甲基化得到氯巴占。此方法中用到了五氯化磷，环合需要强酸条件，操作危险性较大，不利于工业化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种氯巴占的制备方法，本发明是一种简单、高效，能在保证产品收率的前提下明显提高产品质量的氯巴占合成方法。

本发明所采取的技术方案是：一种氯巴占的制备方法，包括以下步骤：

（1）将2-硝基-5-氯二苯胺投入低级醇与水的混合溶剂中，加入Pd-C催化剂，通入氢气，合成N-苯基-5-氯-1,2-苯二胺。

（2）将步骤（1）得到的N-苯基-5-氯-1,2-苯二胺投入THF溶剂中，分批加入丙二酰氯，得到1-苯基-8-氯-1,2,4,5-四氢-1,5-苯并二氮杂䓬-2,4-二酮。

（3）将步骤（2）得到的1-苯基-8-氯-1,2,4,5-四氢-1,5-苯并二氮杂䓬-2,4-二酮与卤代甲烷反应，得到目标物氯巴占。

优选的催化剂为H₂/Pd-C。

优选的低级醇为乙醇。

优选的N-苯基-5-氯-1,2-苯二胺与丙二酰氯摩尔比为1.0∶1.05。

优选的1-苯基-8-氯-1,2,4,5-四氢-1,5-苯并二氮杂䓬-2,4-二酮的甲基化试剂为卤代甲烷。

优选的1-苯基-8-氯-1,2,4,5-四氢-1,5-苯并二氮杂䓬-2,4-二酮的甲基化试剂为碘

甲烷。

优选的1-苯基-8-氯-1,2,4,5-四氢-1,5-苯并二氮杂䓬-2,4-二酮的甲基化反应温度介于45℃。

优选的1-苯基-8-氯-1,2,4,5-四氢-1,5-苯并二氮杂䓬-2,4-二酮的甲基化碱用氢化。

本发明以5-氯-2-硝基-N-苯基苯胺(2)为起始原料，经催化氢化、丙二酰氯酰化环合、N-甲基化制得氯巴占。原料廉价、易得，条件温和，操作简便，合成路线如下：

具体实施方式

实施例

一种氯巴占的制备方法，包括以下步骤：

（1）N-苯基-5-氯-1,2-苯二胺的合成