[发明专利]甲氧苄啶环合工序回收品的精制方法

说明书

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种甲氧苄啶环合工序回收品的精制方法。对甲氧苄啶环合工序回收品进行液相分析，测出4‑去甲基甲氧苄啶含量；向甲醇和片碱中搅拌下加入甲氧苄啶环合工序回收品，升温回流溶解，浓缩甲醇至干；加水回流，降到室温，过滤得甲氧苄啶；过滤后的母液用醋酸调PH至8，析出结晶，过滤得4‑去甲基甲氧苄啶。本发明科学合理、简单易行、降低成本、节约原料。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种甲氧苄啶环合工序回收品的精制方法。

背景技术

甲氧苄啶，英文/拉丁名称：Trimethoprim，中文别名：甲氧苄氨嘧啶、甲氧苄嘧啶，是一种亲脂弱碱性乙胺嘧啶类抑菌剂，又称磺胺增效剂、甲氧苄氨嘧啶、抗菌增效剂、甲氧苄胺嘧啶、甲氧苄嘧啶、三甲氧苄胺嘧啶、三甲氧苄啶，常温下为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦，在氯仿中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中几乎不溶，在冰醋酸中易溶。抗菌谱和磺胺药相似，但抗菌作用较强，对大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎杆菌、腐生葡萄球菌、多种革兰阳性和阴性细菌有效，但对绿脓杆菌感染无效，最低抑菌浓度常低于10mg/L，单用易引起细菌耐药性，故一般不单独使用，主要与磺胺药组成复方制剂，临床上用于治疗尿路感染、肠道感染、呼吸道感染、菌痢、肠炎、伤寒、脑膜炎、中耳炎、流脑、败血症及软组织感染等。对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林，也可与长效磺胺药合用于耐药恶性疟的防治。甲氧苄啶的抗菌原理是干扰细菌的叶酸代谢。主要作用机制是选择性抑制细菌的二氢叶酸还原酶的活性，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，而合成叶酸是核酸生物合成的主要组成部分，因此本品阻止了细菌核酸和蛋白质的合成，且甲氧苄啶(TMP)与细菌的二氢叶酸还原酶的结合较之对哺乳类动物酶的结合紧密5～6万倍。与磺胺药的合用可使细菌的叶酸合成代谢遭到双重阻断，有协同作用，使磺胺药抗菌活性增强，并可使抑菌作用转为杀菌作用，减少耐药菌株。另外本品还可增强多种抗生素(如四环素、庆大霉素等)的抗菌作用。

以三甲氧基苯甲醛为原料，先与甲氧基丙腈缩合生成3'4'5'-三甲氧基-2氰基-3甲氧基丙烯，然后在甲醇/甲醇钠中与硝酸胍环合而得。

缩合反应：将甲醇钠和乙酸乙酯迅速倒入干燥无水的四口瓶中，启动搅拌，于38～40℃皂化反应30min，冷却，滴加丙烯腈和甲醇混合液，保温反应1h，加入20g TMB，于20～30℃保温反应13h，冷却至10℃以下，滴加冰水至溶散，滴加完后继续搅拌20min，洗涤至中性，于40℃干燥，即得缩合产品2-甲氧甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-丙烯腈(简称“单甲醚”)。熔点：81～83℃，白色晶体。

环合反应：将甲醇钠、无水乙醇和乙酸乙酯按17∶22∶1(体积比)量加入到装有搅拌器、温度计和冷凝器的干燥的四口瓶中，搅拌升温至50～60℃，反应30min后，加入缩合产品“单甲醚”，升温至回流温度79～81℃反应2h，提高温度至84～86℃蒸出醇，再回流3h。加入硝酸胍，于70℃反应2h，蒸出部分醇后，加入异丁醇或乙二醇单甲醚作溶剂，于100℃环化反应4h，冷却至25℃以下，过滤、甲醇洗、水洗至中性，干燥，得TMP粗品。离心母液浓缩后降温、结晶、过滤、洗涤得到TMP环合工序回收品，约占环合收率的4～5％。液相分析发现该回收品在主峰前有一个约3％的杂质，如果直接套用于精制工序将会导致TMP成品中该杂质超过0.1％，从而达不到EP版要求，因而，在套用回收品以前需要对该回收品进行处理。

发明内容

本发明的目的是提供一种甲氧苄啶环合工序回收品的精制方法，降低成本、节约原料、工艺简单。

本发明所述的甲氧苄啶环合工序回收品的精制方法，步骤如下：

(1)对甲氧苄啶环合工序回收品进行液相分析，测出4-去甲基甲氧苄啶含量；

(2)向甲醇和片碱中搅拌下加入甲氧苄啶环合工序回收品，升温回流溶解，浓缩甲醇至干；加水回流，降到室温，过滤得甲氧苄啶；