[发明专利]一种治疗肿瘤的联合用药方法

说明书

本发明涉及一种治疗肿瘤的联合用药方法。本发明中，将UMI‑77和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)联合应用，对于治疗肿瘤、特别是胶质瘤具有极其优异的抑制效果。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，更具体地，本发明涉及一种治疗肿瘤的联合用药方法。

背景技术

肿瘤是威胁人类健康的疾病之一，至今缺少理想的治疗手段和药物，开发新的药物迫在眉睫。其中，胶质瘤是一种发生于脑或脊髓的肿瘤，最常发生部位为脑，因其来源神经胶质细胞而被称为胶质瘤。胶质瘤占脑和中枢神经系统肿瘤的30％、占脑恶性脑肿瘤的80％，是人类健康的严重威胁。脑胶质瘤的治疗通常采用手术，放疗和化疗相结合。胶质瘤常发生于脑，手术需要开颅，手术时间长。胶质瘤和正常神经组织交错生长，边界不清，瘤组织不易清理干净，胶质瘤易复发。对于化疗，由于血脑屏障的存在，使普通的抗肿瘤药物疗效不佳。对于放疗，也存在定位困难和对神经损伤的担心。目前胶质瘤仍是医学界的一个难题。因此寻求新的治疗方法和药物迫在眉睫。

B淋巴瘤2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)家族蛋白可以控制细胞的存活和凋亡。Bcl-2家族蛋白都含有BH(B cell lymphoma(BCL)-2homology)活性域，根据其对凋亡的调控可以分为三类：第一类为抗凋亡蛋白，包括Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-B、Bcl-W、Mcl-1、Bcl-B和A1/Bfl-1；第二类为促凋亡蛋白，包括Bax和Bak；第三类为唯BH3域(BH-3only)蛋白，包括Bim、Bid、Puma、Noxa、Bad和Bik等。在正常的健康细胞中，抗凋亡蛋白如Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1可以结合并阻止促凋亡蛋白Bax和Bak的激活。应激信号可以激活唯BH3域(BH-3only)蛋白，激活后的BH-3only蛋白可以结合抗凋亡蛋白并解除后者对Bax和Bak的抑制，或者直接激活Bax和Bak。激活后的Bax和Bak同源寡聚化后导致线粒体膜透化、细胞色素c释放到细胞质中，激活Caspase和凋亡。因而，Bcl-2家族抗/促凋亡蛋白严格地控制了线粒体途径的凋亡，打破Bcl的平衡已被证实是Ⅱ型肿瘤细胞获得性TRAIL耐药的主要原因。

因BH3-only蛋白被认为是引起凋亡的起始原因，因此模拟其功能的小分子可能具有很好的抗癌效果。第一个BH3蛋白类似物是ABT-737，类似Bad，对Mcl-1和A1/Bfl-1有较低的亲和性，对Bcl-2、Bcl-xL和Bcl-W亲和性低。ABT-737不适合病人使用，而其衍生物navitoclax(ABT-263)可口服，且被证实可以结合并抑制Bcl-2和Bcl-xL。ABT-263在淋巴细胞白血病患者中表现出很高的生物活性，但对固体肿瘤如小细胞肺癌的抑制效果有限。服用ABT-263会导致剂量依赖的血小板减少。Bcl-xL的特异性抑制剂A-1155463可以抑制H146小细胞肺癌异位种植肿瘤的生长，但同时也会引起可逆性的小鼠血小板减少。后续开发的Venetoclax(ABT-199)可以特异性抑制Bcl-2，对淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤和骨髓瘤等均有抑制效果，并解决了血小板减少的副作用。

尽管现有技术中已经对于肿瘤凋亡、耐药的机制有很多的研究，但本领域还缺少一些切实有效的促进肿瘤凋亡，逆转肿瘤耐药性的途径及药物，亟待进一步的研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗肿瘤的联合用药方法。

在本发明的第一方面，提供UMI-77和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumornecrosis factor-related apoptosis-induced ligand，TRAIL)的用途，用于制备治疗肿瘤或逆转肿瘤耐药性的混合物、药物组合物或药盒。

在本发明的另一方面，提供UMI-77的用途，用于制备逆转肿瘤细胞对TRAIL的耐药性的混合物、药物组合物或药盒。

在一个优选例中，所述的肿瘤包括：胶质瘤。