[发明专利]一种克班宁透皮贴剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种克班宁透皮贴剂及其制备方法，由背衬层、含药黏胶层和保护层依次层叠构成，所述含药黏胶层由下列质量份的组分组成：克班宁或盐酸克班宁0.03～0.135份、交联剂0.03～0.09份、压敏胶0.3～0.9份、增塑剂0.19～0.63份、保湿剂0.1～0.3份、经皮促渗剂0.007～0.206份。本发明有较好的经皮吸收，比口服制剂作用时间持久，比注射制剂使用方便，患者顺应性好，具有安全有效、使用方便、无刺激性和毒性的特点。本发明透皮贴剂中的克班宁累积渗透量较高且能较长时间维持有效血药浓度，有显著且持久的抗心律失常作用，克服了静注或灌胃给药的心律失常持续时间较短、易出现反复等现象。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有抗心律失常作用的克班宁透皮贴剂及其制备方法。

背景技术

心律失常系临床常见疾病，轻者影响生活与工作质量，而恶性心律失常如室性心动过速、室颤、房颤等导致的心源性猝死是心血管疾病死亡的主要原因，我国心血管病的发生率已有年轻化和不断增长的趋势。目前用于临床预防和治疗心律失常的药物可分为四类：Ⅰ类：钠离子通道阻滞剂，分为ⅠA、ⅠB、ⅠC三个亚类。Ⅱ类为β肾上腺受体阻滞剂，如美托洛尔。Ⅲ类为钾通道阻滞剂，选择地延长复极过程的药，它们延长动作电位时程及心内膜下复苏比，如索托洛尔；Ⅳ类为钙拮抗剂，如维拉帕米等，多数抗心律失常药物具有一定的毒副作用。具有多通道阻滞（Ikr、Iks、Ito、INa等）作用的复合型抗心律失常药物，可明显降低毒作用，成为了目前研究热点。

克班宁（Crebanine，Cre）属于阿朴菲型生物碱，提取自防己科千金藤属植物云南地不容（Stephania yunnanensis Lo.）块根中。分子式为C₂₀H₂₁NO₄，分子量为339.38，属于异喹啉类阿朴菲类生物碱。易溶于硫酸、盐酸、乙醇、甲醇、氯仿，微溶于石油醚及乙醚中，不溶于水。研究表明克班宁具有较强抗心律失常的作用，对多种动物心律失常模型均显著对抗作用，是一种值得深入研究开发的先导化合物。克班宁抗心律失常的小鼠静注有效剂量为2.5～5mg/kg，LD₅₀为9.382mg/kg。克班宁注射给药对氯化钡诱发大鼠心律失常实验，与NS组相比，恢复窦性心律的鼠数明显增加（P＜0.01＝，恢复窦性心律所需的时间明显缩短（p＜0.01＝。克班宁注射给药对乌头碱诱发大鼠心律失常实验，与NS组相比，能提高乌头碱所致大鼠室性心动过速（p＜0.05＝，室性纤颤（p＜0.05＝，心脏骤停（p＜0.05＝用量。克班宁灌胃对氯化钡诱发大鼠心律失常实验，与NS组相比，恢复窦性心律的鼠数、能缩短恢复窦性心律所需的时间且维持窦性心律≥10min的鼠数，均有显著性意义（P＜0.01＝。但研究同时发现克班宁静注抗心律失常治疗指数小，安全范围比较窄，剂量不当可能导致中毒或死亡，且经静注或灌胃给药的克班宁心律失常虽起效快，但持续时间较短、易出现反复等现象。将其制备成透皮给药贴剂可显著延长作用时间，降低其毒副作用。

经皮给药系统(transdermal drug delivery system,TDDS)是粘贴在皮肤表面，药物经皮肤吸收进入全身血液循环，治疗或预防疫病的一类制剂。经皮给药具有在治疗的有效范围内保持血药浓度稳定、提高药物在体内的预见性，避免了药物口服经胃肠循环及肝的首过效应与药物对胃肠道的刺激性、能长时间作用、便于及时揭去停止用药、改善患者的顺应性，提高安全性等优势。

对于透皮给药系统，大多数药物由于自身的理化性质，其透皮速率达不到治疗要求，而实际应用又制约了透皮制剂面积，因而提高药物的透皮速率是开发透皮给药系统的关键，加入经皮促渗剂即是一种常用的提高药物的透皮速率方法。挥发油是一种天然经皮促进剂，促渗效果好，副作用较少，其开发利用日益引起人们的关注，并已有作用较好有挥发油促渗剂应用于经皮贴剂中，研究发现克班宁贴剂中加入中药挥发油有明显的促进经皮渗透量效果。

发明内容