[发明专利]尿苷类磷酰胺前药、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型尿苷类磷酰胺前药或其异构体、可药用盐、水合物与溶剂化物及其制备方法与其在医药上的应用。

背景技术

丙肝属于全球流行性疾病，目前患者数超过2亿，其中中国患者有数千万。NS5B抑制剂是一种聚合酶抑制剂，通过与NS5B RNA-依赖的RNA聚合酶结合干扰病毒的复制。此类药物有两种类型：核苷类抑制剂及非核苷类抑制剂。核苷类抑制剂是活性部位抑制剂，伪装成聚合酶的天然底物插入到RNA链中，中断RNA的复制。因此此类药物能对抗所有基因型的HCV感染，病毒对其抗药性也非常低。其中2-氟-2-甲基去氧尿苷三磷酸是一个细胞内强效NS5B抑制剂，但在体内无法转运至病灶。可以采用其非活性形式2-氟-2-甲基去氧尿苷单磷酸的前药，其在体内代谢成2-氟-2-甲基去氧尿苷单磷酸后活化成2-氟-2-甲基去氧尿苷三磷酸，从而抑制NS5B，发挥抗HCV作用。

目前采用在磷酸基团上加入掩蔽基团从而形成前药的策略，其中一个掩蔽基团与磷酸基团形成磷酰胺结构、另一个基团与磷酸基团形成磷酯类的化合物被证实有肝靶向效应。成酯基团包括各种芳环和芳杂环在替诺福韦前药上的应用，尤其是苯酚酯(CN201310041647.4,WO02082841)，但成酯基团为相对无毒性的苄基或天然醇或糖或维生素的2-氟-2-甲基去氧尿苷单磷酸的前药未见合成与生物活性研究报道。

本发明的目的在于提供一类新型尿苷单磷酰胺类前药化合物与其制备方法以及其在制备治疗病毒感染性疾病的药物中的用途，以同时提高药物的肝靶向性和生物利用度，从而提高药物疗效，减少药物用量并降低毒性。

发明内容

发明人发明了一类尿苷类磷酰胺前药化合物，本发明化合物在大鼠灌胃后可以在肝部有效代谢、磷酸化转化成活性产物2-氟-2-甲基去氧尿苷三磷酸，而且与现有技术相比，本发明化合物在血浆中更稳定，其活性代谢产物2-氟-2-甲基去氧尿苷三磷酸在血浆中完全检测不到，从而降低了由于血浆代谢导致活性代谢产物出现在非靶器官从而引起的系统毒副作用。

本发明的目的是提供一种抗病毒尿苷类磷酰胺前药，为通式Ⅰ所示的化合物或其光学异构体或其药学上可接受的盐，

式中：

R独立地选自有取代或无取代的苄基基团、取代或未取代的C₅-C₅₀直链或环状的天然产物片段，或选自半合成或者全合成的糖类、维生素、醇类，及其结构改造或修饰后得到的类似物片段；

R₁，R₂，R₃分别独立地选自H、取代或未取代的C₁-C₁₀直链烃基、C₃-C₁₀支链烃基、C₃-C₁₀环烃基、C₆-C₁₀芳香烃基或杂芳基，其中所述取代为一个到三个独立地选自O，S，N，Se的杂原子，或者R₁与R₂，R₁与R₃，R₂与R₃与连接它们的结构部分一起形成取代或未经取代的3-8元环；

Z独立地选自O，S，Se，-NH-或-CH₂-；

所述的前药还包括，如通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化物、其光学异构体。

本发明所述的前药，优选的，其中：

R独立地选自有取代或无取代的苄基基团，或选自母核为C₃-C₈的直链或环状的天然产物片段，或选自半合成或者全合成的糖类、维生素、醇类，及其结构改造或修饰后得到的类似物片段；