[发明专利]一种非诺贝酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种非诺贝酸的制备方法，包括如下步骤：(1)4‑氯‑4’‑羟基二苯甲酮与强碱在丁酮中搅拌混合，加热下，搅拌至少20分钟；(2)向步骤(1)所得到的混合物中加入质子溶剂，搅拌并保温，然后滴加2‑溴代异丁酸的丁酮溶液，加毕，反应2‑6小时；(3)后处理，经分离得到非诺贝酸粗品；(4)精制，得到非诺贝酸精品。该方法操作方便，与现有报道工艺相比不产生多余的废弃物，同时大大降低了反应时间，改变了反应体系及其粘稠的情况，通过本发明的方法制备出的非诺贝酸比现有报道方法制备出的产品的纯度更高，纯度可以达到99.5％以上。

技术领域

本发明属于药物制备领域，具体而言，本发明涉及一种非诺贝酸的制备方法。

背景技术

非诺贝特是目前临床使用较多的苯氧酸酯类降血脂药物之一，相比于非诺贝特，非诺贝酸为其体内代谢的活性物质，其在小肠区内有着极高的溶解度，因此增加了生物利用度，并且其生物利用度不受食物的影响。

已公开的资料中对于非诺贝酸制备工艺的报道较少，基本上都是以4-羟基-4’-氯二苯甲酮作为起始物料缩合或者取代产生非诺贝酸。乔德阳，李敢(合成化学，2009)在TEBA催化合成非诺贝酸中描述了一种以50％氢氧化钾溶液为溶剂，4-羟基-4’-氯二苯甲酮、氯仿、丙酮在相转移催化剂TEBA的催化下发生缩合反应制备非诺贝酸。

中国专利CN103360240A中公布了一种在上述乔德阳等人公布的条件上改进的方法，以四正丁基溴化铵为相转移催化剂，4-羟基-4’-氯二苯甲酮、氯仿、丙酮在碱性条件下发生缩合反应制备非诺贝酸。

综上两条路线，虽然均能获得比较满意的收率，但是也存在不少缺陷。缩合反应制备非诺贝酸存在如下缺点：1、使用到昂贵的相转移催化剂TEBA或者四正丁基溴化铵；2、反应时间长达25h；反应在相转移催化条件下进行，为多相反应，不利于大生产。

Roman D.Davis等(SYNTHESIS，2004)在Improved Method for the Synthesis of2-Methyl-2-Aryloxypropanioc Acid Derivatives中描述了一种以丁酮为溶剂，4-羟基-4’-氯二苯甲酮、2-溴代异丁酸在氢氧化钠条件下发生取代反应制备非诺贝酸的方法。但是，该取代反应制备非诺贝酸存在如下缺点：1、反应时间长达16～24h；2、反应过程中会有一段时间体系极其粘稠，容易导致搅拌桨电机烧毁，使得大生产存在较大的难度。

非诺贝酸具有良好的市场前景，同时目前的工艺报道又都不适合于工业化生产，因此，找到一条适合工业化生产非诺贝酸的工艺就显得非常迫切与必要。

发明内容

本发明人凭借长期的研究经验与实验探索，找到了一条能够解决上述问题的工艺，既不使用昂贵的相转移催化剂，同时又大大降低了体系的粘稠度，缩短了反应时间，且收率与文献报道相当，更令人意外的是，经此方法制备出的非诺贝酸粗品经精制能够得到纯度不低于99.5％的高纯度非诺贝酸。

本发明的目的是提供一种适于产业化的非诺贝酸的制备方法。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种新的非诺贝酸的制备方法，包括如下步骤：

(1)4-氯-4’-羟基二苯甲酮与强碱在丁酮中搅拌混合，加热下，搅拌至少20分钟；

(2)向步骤(1)所得到的混合物中加入质子溶剂，搅拌并保温，然后滴加2-溴代异丁酸的丁酮溶液，加毕，反应2-6小时；

(3)后处理，经分离得到非诺贝酸粗品；

(4)精制，得到非诺贝酸精品。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种新的非诺贝酸的制备方法，其中，步骤(1)所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾，优选氢氧化钠。