[发明专利]丁苯酞或其衍生物在制备治疗放射性脑损伤的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物用途领域，具体涉及丁苯酞或其衍生物在制备治疗或预防放射性脑损伤的药物中的应用。

背景技术

放射性脑损伤是颅内肿瘤、脑血管畸形、头颈部恶性肿瘤治疗后产生的一种常见的并发症，可导致患者的生活质量下降。随着直线加速器、X刀、γ刀、光子刀、组织间近距离放疗等放射技术在临床工作中的广泛应用，放射性脑损伤的发病率也逐渐提高。本病在临床上容易被忽视、或者被误诊肿瘤转移或者复发,影响了本病的早期诊断与治疗。

放射性脑损伤的发病机制目前尚无统一的定论，主要有血管损伤、胶质细胞损伤、神经元损伤和自身免疫反应等学说。目前关注的焦点主要集中在前两种。Belka C,Budach W, Kortmann RD, et al. Radiation induced CNS toxicity -molecular and cellular mechanisms. Br J Cancer, 2001,85:1233-123公开了，关于有血管损伤、神经干细胞、少突胶质细胞-2型星型胶质前体细胞(O-2A细胞)与成熟少突胶质细胞数目减少和细胞因子表达异常等四个方面因素参与的观点已被普遍接受。Romero AA, Gross SR, Cheng KY, et al. An age-related increase in resistance to DNA damage-induced apoptotic cell death is associated with development of DNA repair mechanisms[J]. J Neurochem,2003,84(6): 1275 -1287公开了，少突胶质细胞和血管内皮细胞是放射性脑损伤的重要靶细胞。

放射性脑损伤分为三个阶段：急性放射损伤、早期迟发放射损伤、晚期放射损伤。急性放射损伤的表现，脑水肿、颅内压增高及一过性神经功能障碍等；早期迟发放射损伤的表现，嗜睡、神经功能障碍等；晚期放射损伤的表现，一侧肢体运动、感觉或神经反射障碍、失语、癫痫、意识障碍、神经异常、记忆力减退、注意力降低、痴呆等。

关于放射性脑损伤的治疗主要有药物治疗、高压氧和手术三种方法。其中药物最初的治疗以皮质醇为主，其机制为抗炎、消水肿、减少细胞因子释放、抑制免疫反应。其有助于稳定毛细血管的完整性，但不能阻止放射性脑损伤的临床进程。在早期以脑水肿为主要表现时，激素治疗是有效的，通常疗程长，多超过3个月，故增加了一些并发症的风险，如感染、近端肌无力、骨质疏松等。还有研究报道用神经节苷酯(GM1)治疗放射性脑损伤的患者虽收到了较好的效果，但因其作用机制不明确，用药后的不良反应无法预知。

高压氧，可提高组织氧分压，刺激内皮生长因子生成，激活细胞及血管修复机制。Feldmeier等分析74例有关高压氧治疗放射性脑损伤的报道，其中67例报道有治疗或预防效果，未使用高压氧的病例常需外科治疗。因而认为，高压氧可作为放射性脑损伤的常规治疗，并与药物治疗同时进行。然而，如果不正确使用会存在一些不安全因素，如易燃、易爆、气压伤等并发症的发生。

手术治疗，放射性脑坏死患者如果出现进行性神经功能障碍，颅内压增高，长期依赖激素治疗，影像学提示广泛性脑水肿和占位效应，可行手术治疗，切除坏死组织。当肿瘤复发与放射性脑坏死难以鉴别，而病灶占位效应又较明显时，也应积极手术切除病灶。但开颅手术相对风险高、成功率低、费用高。

综上所述，现有技术中对于放射性脑损伤病的药物治疗方式缺少疗效好、作用机理明确、使用安全的药物，迫切需要扩充备选药物，以供临床选择。

发明内容

丁苯酞（3-正丁苯酞）又名芹菜甲素，是从芹菜籽中分离出来的一种有效成分，消旋丁苯酞和左旋丁苯酞已作为一种多靶点抗脑缺血药用于临床。

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丁苯酞 左旋丁苯酞。

另外，中国发明专利CN1565441A于2005年1月9日公开了左旋正丁基苯酞的预防和治疗痴呆的用途；中国专利发明CN1863523A于2006年11月15日公开了左旋丁苯酞在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用；马轶涛、周远鹏，氨丁苯酞对血小板聚集功能的影响，中国药理学通报，2000（01），公开了丁苯酞的结构衍生物氨丁苯酞对血小板聚集功能的影响。