[发明专利]小分子多肽KP-6在制备治疗慢性肾脏病的药物中的用途

说明书

本发明属于生物医药领域，涉及小分子多肽KP‑6的用途，具体涉及小分子多肽KP‑6在制备治疗慢性肾脏病(CKD)的药物中的用途，所述多肽KP‑6的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。本发明提供的小分子多肽KP‑6具有显著抑制肾脏组织纤维化和CKD进展的作用，且无明显毒副作用，因此可用于制备有效治疗慢性肾脏病的药物。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种独特的小分子多肽在治疗慢性肾脏病(CKD)中的用途，具体是涉及KP-6多肽在制备治疗CKD药物中的用途。

背景技术

慢性肾脏病(CKD)最终进展至终末期肾功能衰竭(ESRD)，患者终身依赖“肾脏替代治疗”来维持生命。在过去的几十年中，伴随着人类社会的人口老龄化，CKD患病率呈现逐年上升趋势(Nat Rev Nephrol,2011,7:684-696)。有资料表明，CKD正成为一种“公众健康问题”，严重危害人类健康并消耗大量卫生资源。然而，目前临床上尚缺乏有效延缓CKD进展的药物。针对CKD的发病机制，寻找有效地抑制或延缓CKD进展的药物无疑是当前肾脏病学界的当务之急，成为亟待攻克的战略重点之一。

肾脏纤维化是CKD的共同途经，其特征是细胞外基质过量表达和沉积，导致组织结构损伤，疤痕形成，毛细血管丢失和组织缺氧，最终肾脏功能衰竭。大量研究表明，Wnt/β-catenin信号的持续激活是肾脏纤维化和CKD发生发展的一个关键途经(Kidney IntSupple2014,4:84-90)。因此，寻找阻断Wnt/β-catenin信号途经的对策，对于抑制肾脏纤维化的发生发展具有重要的理论意义和临床应用价值。

Wnt的配体在体内可以与不同的蛋白质结合，从而调节其生物学活性。蛋白质相互作用通常是通过特定的氨基酸序列所组成的结构域完成的。本发明涉及通过筛选多肽文库，发现一个特异的小分子多肽(KP-6)，能抑制肾脏纤维化的关键信号通路。KP-6多肽无前人报道，它在氨基酸序列结构上与抗衰老蛋白klotho分子的一段序列同源。有文献报道，klotho能结合Wnt配体，阻断Wnt/β-catenin信号传导(JAm SocNephrol.2013,24:771-785)，从而抑制肾脏纤维化，延缓慢性肾病进展。

KP-6作为一种新颖的、有效的小分子多肽，抑制肾组织损伤和肾脏纤维化、延缓或/和逆转慢性肾脏病的病程。

单侧输尿管结扎(UUO)是经典的CKD动物模型，其特点是可以快速完整地展示梗阻肾脏间质纤维化不同病理阶段和特征，包括炎细胞浸润、小管细胞的增殖和凋亡、肌成纤维细胞的活化、纤连蛋白(Fibronectin)和I型胶原(Collagen I)的沉积。缺血-再灌注(IRI)模型是经典的急性肾损伤(AKI)向慢性肾脏病(CKD)进展的模型。单侧肾脏进行缺血-再灌注(IRI)手术后10天，然后合并进行对侧肾脏的切除(UIRI)，能够明显展示慢性肾脏纤维化的病理过程，其造模方法简便易行，成功率高，且具备手术切口小、手术时间短及并发症少的优点，建立的模型适合于急性肾损伤向慢性肾纤维化进展的研究。

在病理上，通常采用Masson染色，来观察组织细胞外胶原蛋白沉积情况。而更具体的组织纤维化则常常应用肌成纤维细胞的标志α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、纤连蛋白和I型胶原的免疫染色和免疫印迹方法(Western blotting)来定性、定量观察和评估。

发明内容

本发明的目的在于提供小分子多肽(命名为KP-6)在制备治疗慢性肾脏病的药物中的用途。所述多肽KP-6的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。

SEQ ID NO.1：QPVVTLYHWDLPQRLQDAYGGWANRALADH。

根据本发明所述的用途的进一步特征，所制备的药物包括：治疗上有效的小分子多肽(命名为KP-6)，以及药学上可接受的辅料。

本发明的目的还在于提供小分子多肽KP-6的衍生物在制备治疗慢性肾脏病的药物中的用途。