[发明专利]马来酸非尼拉敏的合成方法

说明书

本发明提供了一种马来酸非尼拉敏的合成新方法:苄硼酸与2‑卤吡啶缩合反应得到2‑苄基吡啶，2‑苄基吡啶与2‑二甲氨基卤乙烷盐酸盐取代反应制备非尼拉敏，经马来酸成盐得到马来酸非尼拉敏；该新路线工艺简单，收率高，成本低，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种马来酸非尼拉敏的合成方法。

背景技术

马来酸非尼拉敏，化学名为1-苯基-1-(2-吡啶基)-3-二甲氨基丙烷马来酸盐，化学结构式如下：

本品具有抗组胺作用，能够缓解感冒症状。适应症用于感冒及皮肤粘膜过敏性疾病，对眼部过敏性疾病效果较好，功能主治主要用于缓解因尘埃、感冒、过敏、揉眼、佩戴角膜接触镜(隐形眼镜)、游泳以及眼睛疲劳等引起的眼睛充血、瘙痒、灼热感以及其他刺激症状。

国内关于马来酸非尼拉敏的合成资料报道仅有专利CN105175318A，其制备工艺采用苯乙腈与乙炔反应制备2-苄基吡啶，2-苄基吡啶在氨基钠作用下2-二甲氨基氯乙烷取代生成非尼拉敏。该方法制备2-苄基吡啶需要高温加压下通入乙炔气体，反应条件苛刻，不适合工业化放大生产；制备非尼拉敏使用氨基钠需用时制备，且具有腐蚀性和吸潮性，在空气中易转化为爆炸品叠氮化物，不利于工业化安全生产。

因此，进行马来酸非尼拉敏的制备新路线方法研究具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种马来酸非尼拉敏的合成方法。针对现有技术缺陷，本发明人对马来酸非尼拉敏的合成路线进行了大量探索，预料不到地发现：通过苄硼酸与2-卤吡啶在反应溶剂中催化剂存在下可以缩合反应得到2-苄基吡啶，反应条件温和，无需高温加压反应，且所使用的起始原料为工业化可大量获得的苄硼酸；采用2-苄基吡啶与2-二甲氨基溴乙烷盐酸盐或2-二甲氨基碘乙烷盐酸盐在有机溶剂中，无需采用危险性氨基钠作强碱即可发生取代反应制备非尼拉敏，提高了安全性。

本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：

本发明的一种马来酸非尼拉敏的合成方法，包括以下步骤：

A)苄硼酸与2-卤吡啶缩合反应得到2-苄基吡啶；

B)2-苄基吡啶与2-二甲氨基卤乙烷盐酸盐在有机溶剂中强碱作用下取代反应制备非尼拉敏；

C)非尼拉敏在有机醇试剂中成盐析晶得到马来酸非尼拉敏。

可以选择的是：本发明的马来酸非尼拉敏的合成方法，包括如下步骤：

A)苄硼酸与2-卤吡啶在反应溶剂中催化剂存在下缩合反应得到2-苄基吡啶；

B)2-苄基吡啶与2-二甲氨基卤乙烷盐酸盐在有机溶剂中强碱作用下取代反应制备非尼拉敏；

C)非尼拉敏在有机醇试剂中成盐析晶得到马来酸非尼拉敏。

较好的是，本发明的马来酸非尼拉敏的合成方法，包括如下步骤：

A)苄硼酸与2-卤吡啶在反应溶剂中催化剂存在下缩合反应得到2-苄基吡啶，苄硼酸与2-卤吡啶的摩尔比为1:0.6-1.5；

B)2-苄基吡啶与2-二甲氨基卤乙烷盐酸盐在有机溶剂中强碱作用下取代反应制备非尼拉敏，2-苄基吡啶与2-二甲氨基卤乙烷盐酸盐的摩尔比为1:1-2；

C)非尼拉敏在有机醇试剂中成盐析晶得到马来酸非尼拉敏，非尼拉敏与有机醇的使用量比为1:5-30。

更好的是，本发明的马来酸非尼拉敏的合成方法，包括如下步骤：