[发明专利]一种阿伐那非‑柠檬酸共晶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及阿伐那非-柠檬酸共晶及其制备方法。

背景技术

阿伐那非(Avanafil)是一种5型磷酸二酯酶(Phosphodiesterase Enzyme Type 5)抑制剂，由日本田边三菱制药株式会社委托美国Vivus公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍(Erectile Dysfunction)的药物，已于2012年4月27日获得FDA批准在美国上市，商品名为阿伐那非的化学中文名称为:(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-N-(2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺，化学英文名称为:(S)-4-(3-chloro-4-methoxybenzyl)amino-2-(2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-N-(2-pyrimidinylmethyl)-5-pyrimidinecarboxamide，分子式:C₂₃H₂₆ClN₇O₃，分子量:483.95，化学结构式如下所示：

阿伐那非化合物结构公开于专利US66656935。其在水中的溶解度差，导致口服生物利用度低，仅为38％—41％。到目前为止，已经公开了数项有关阿伐那非晶型的专利，专利CN104628708公开了阿伐那非晶型I；专利CN104628707A及专利WO2014174529A2分别公开了阿伐那非的两种无定型；专利CN104151299A公开了阿伐那非富马酸盐及阿伐那非富马酸盐结晶。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿伐那非与柠檬酸形成的共晶；

本发明的另一目的在于提供一种阿伐那非-柠檬酸共晶的制备方法。

阿伐那非与柠檬酸形成的共晶，其中阿伐那非和柠檬酸的摩尔比为1：1。

阿伐那非-柠檬酸共晶的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为：6.3±0.2、7.2±0.2、10.2±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、12.4±0.2、12.8±0.2、13.7±0.2、14.2±0.2、14.6±0.2、15.4±0.2、15.8±0.2、16.9±0.2、17.7±0.2、18.2±0.2、18.4±0.2、18.7±0.2、19.3±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、21.2±0.2、22.1±0.2、22.3±0.2、22.9±0.2、23.8±0.2、24.3±0.2、24.7±0.2、25.2±0.2、25.4±0.2、26.7±0.2、27.2±0.2、29.0±0.2、29.3±0.2、30.1±0.2、31.0±0.2、32.0±0.2、32.5±0.2、33.3±0.2、35.6±0.2、36.0±0.2、36.3±0.2、38.5±0.2、39.4±0.2时具有特征峰。

一种阿伐那非-柠檬酸共晶的制备方法，包括如下步骤：

1)将阿伐那非与柠檬酸按摩尔比为(0.9-1.1)：(0.9-1.1)进行混合；

2)向阿伐那非和柠檬酸的混合物中加入溶剂，使其呈混悬状态；

3)将上述混悬液充分搅拌，收集所得结晶性粉末，干燥即得到阿伐那非-柠檬酸共晶。

步骤1)中阿伐那非与柠檬酸按摩尔比为1：1进行混合。

步骤2)中每100mg阿伐那非和柠檬酸的混合物中添加溶剂的量为0.1～10mL。

步骤2)中，所述的溶剂为蒸馏水、乙醚、异丙醚、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮中的至少一种。

步骤3)中搅拌时的温度为0～70℃。

步骤3)中搅拌的时间不低于2h。

本发明的有益效果是：

本发明将阿伐那非与柠檬酸按摩尔比(0.9-1.1)：(0.9-1.1)进行混合，优选的摩尔比为1：1，可以制备得到产率达90％的阿伐那非-柠檬酸共晶；所获阿伐那非-柠檬酸共晶制备方法反应条件温和，操作简单，杂质含量低，重现性好，生产成本较低。本发明设计得到的阿伐那非-柠檬酸共晶的溶解度得到有效提高，表观溶解度为阿伐那非的10.95倍。

附图说明

图1是阿伐那非-柠檬酸共晶的实测粉末X射线衍射图；

图2是阿伐那非的实测粉末X射线衍射图；

图3是柠檬酸的实测粉末X射线衍射图；

图4是阿伐那非-柠檬酸共晶的核磁共振(NMR)图；