[发明专利]蛋巢菌素类化合物、制备方法及其抗神经炎症的应用

说明书

本发明公开了蛋巢菌素类化合物、制备方法及其抗神经炎症的应用，具体涉及10个蛋巢菌素化合物、制备方法及其用于制备抑制环氧合酶‑2(COX‑2)活性和一氧化氮合酶(iNOS)活性的应用，公开了上述化合物的化学结构式以及相应的核磁数据。上述化合物是从一株非洲黑蛋巢菌的发酵液中分离得到，该菌购买于中国普通微生物菌种保藏管理中心，编号为：CGMCC 5.1163。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及蛋巢菌素类化合物、制备方法及其抗神经炎症的应用，特别是10个蛋巢菌素化合物、制备方法及其用于制备抑制环氧合酶-2活性和一氧化氮合酶活性药物的应用。

背景技术

随着人口老龄化进程的日益加速，阿尔茨海默病(Alzheimer disease AD)已成为常见的神经变性疾病，《全球阿尔茨海默病AD报告》显示，2015年全球约4680万人患痴呆症，并以每20年翻一番的速度在增长，预计到2050年，全球痴呆患者将达到1.315亿。目前的药物只能改善AD患者症状，既不能阻止AD发病进程也不能恢复患者已经失去的认知功能，因此疗效有限。迄今为止，仍没有革命性的药物出现。

AD的病因及发病机制复杂，近年研究发现，以小胶质细胞如(BV2microglial)过度激活及产生大量自由基和炎性因子为特征的神经免疫炎症与AD密切相关。小胶质细胞是脑内的免疫效应细胞，小胶质细胞大约占中枢神经系统脑实质胶质细胞数量的10％，被Aβ激活的小胶质细胞不仅有形态学上的改变，激活的小胶质细胞也活化了诱导性一氧化氮合酶(iNOS)，使细胞释放一氧化氮(nitric oxide,NO)。NO可以直接抑制参与线粒体电子传递及与柠檬酸循环有关的酶。NO可能是毒性更大、生物半衰期更长的过氧化亚硝基阴离子的前体物，后者分解成具有强毒性作用的-OH及二氧化氮自由基。中枢神经系统NO表达水平的增高和神经炎症性疾病、神经变性性疾病密切相关，在AD中发现了NO表达水平的增高。由于神经炎症和神经变性刺激，激活的小胶质细胞和星型胶质细胞大量表达iNOS，产生大量的NO，介导广泛的毒性作用，这种特点使NO/iNOS成为介导包括神经变性疾病在内的许多疾病病理过程的一个重要因素[1,2]。

环氧化酶-2(COX-2)是前列腺素E2合成的关键酶，在大脑皮层的锥体细胞和海马发现了COX-2免疫活性增加，提示COX-2可能参与阿尔茨海默病发病。而COX-2则主要在炎症部位表达，并可引起神经细胞的凋亡[3]。在AD患者脑内COX-2表达增加与Aβ水平具有高度一致性，而且COX-2与含NFTs的神经元共存，说明COX-2在神经元内的表达增加，可能导致神经元死亡。因此，为了开发新型抗神经炎症药物用于治疗老年痴呆症，迫切需要寻找COX-2和iNOS酶抑制剂。

[1]沈勤,施建华,顾建兰,等.炎症胶质细胞中诱导型一氧化氮合酶基因转录的机制[J].中国临床康复,2006,10(30):101-104.

[2]Saha RN,Pahan K.Regulation of inducible nitric oxide synthase genein glial cells.Antioxid Redox Signal,2006,8(5-6):929.

[3]Szekely CA,Town T,Zandi PP.NSAIDs for the chemoprevention ofAlzheimer’s disease.Subcell Biochem.2007,42:229-248.

发明内容

本发明从一株非洲黑蛋巢菌的发酵液中分离得到10种化合物，统称为蛋巢菌素类化合物，该10种化合物分别对环氧合酶-2和一氧化氮合酶有较强的抑制活性，表明具有显著的抗神经炎症活性。

本发明的化合物结构式为：