[发明专利]一种依鲁替尼中间体的分离纯化方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成的技术领域，具体涉及到一种依鲁替尼的中间体的分离纯化方法。

技术背景

依鲁替尼是由Johnson Johnson公司和Pharmacyclics公司合作研发的靶向抗癌新药, 是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂类首创新药，该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基（Cys-481）选择性地共价结合，不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。其于2013年2月被FDA授予突破性治疗药物资格，并分别于2013年12月在美国上市， 2014年10月在欧洲上市，批准用于慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocyticleukemia，CLL）和套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）的治疗药物。

研究表明，依鲁替尼在治疗复发性或难治性套细胞淋巴瘤上都表现出不错治疗效果和单药活性，且评估的获益-风险比高，药物安全性好。与奥法木单抗相比，依鲁替尼可显著提高对既往治疗反应欠佳的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤患者无进展生存期、总体存活率及反应率。

MCL的接受依鲁替尼（280或560mg），28天为一疗程，共6个疗程，随后使用单药直到疾病进展。CLL患者接受28天为一疗程的依鲁替尼（每天口服420mg），共24周，直至疾病进展或发生限制性毒性。一个患者的用量约4.5Kg~9Kg原料药，此原料药的需求量极大，优化工艺对控制该原料药的成本、减少三废排放等，显得更为重要。

目前已有的依鲁替尼合成方法如图1所示。路线1—利用4-胺基-3-卤代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶为起始原料，与3(S)-羟基-1-叔丁氧基羰基哌啶进行Mitsunobu缩合反应，得到中间体2。在金属钯和有机磷配体催化下与4-苯氧基苯硼酸进行Suzuki偶联反应，得到中间体5；（3R）-4-胺基-3-（4-苯氧基苯基）-1-（1-叔丁氧基羰基哌啶-3-基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

路线2—卤代物1先与4-苯氧基苯硼酸进行Suzuki偶联反应得到中间体3；4-胺基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；再与3(S)-羟基-1-叔丁氧基羰基哌啶进行Mitsunobu缩合反应得中间体5；

路线3—化合物4的来源方便，无需经贵重金属参与的偶联反应，可由4-苯氧基苯甲酸经氯代、与丙二腈缩合及甲基化，再与水合肼环合制得。化合物4与甲酰胺环合得中间体3，再与3(S)-羟基-1-叔丁氧基羰基哌啶进行Mitsunobu缩合反应得到中间体5；

最后中间体5，脱去Boc保护基，得到中间体6，再与丙烯酰氯进行酰胺化反应得到依鲁替尼7。

路线1和2中，偶联反应的问题：贵重金属催化剂，贵重金属的活性，价格昂贵，反应条件：绝对无氧；路线3：避免了使用贵重金属和苛刻反应条件，先在原材料中引入了（4-苯氧基）苯基。因此工业化时优选路线3。

以上所有路线中，都需经Mitsunobu反应引入3-位手性哌啶结构，Mitsunobu反应在工业化时最大的缺陷是其副产物三苯基氧磷很难除去，通常需要繁琐的、成本高的柱层析。优选的路线3中，由中间体 3经Mitsunobu反应得到中间体5, 中间体5经柱层析纯化除去三苯基氧磷。柱层析是操作繁琐、高成本的工艺过程，且大规模工业化也难。因此有必要开发此步骤的简洁、低成本的工艺化方法。