[发明专利]化合物SS‑31在制备治疗弗里德赖希共济失调及相关疾病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，涉及化合物Szeto-Schiller-31(SS-31)在治疗弗里德赖希共济失调(FRDA)疾病中的应用。

在本申请全文中，通过第一作者和公开年份来引用各种出版物。这些出版物的完整引用信息记录在说明书后面的参考文献部分。引用的文件和出版物以及在参考文献部分的公开内容通过引用其全部内容并入本申请，以更充分地描述本发明日期之前的现有技术状况。

背景技术

FRDA是一种常染色体单基因突变引起的神经退行性疾病，属于线粒体疾病的范畴。该病发病年龄常在儿童早期，病程呈进程性发展，多于40到50岁死亡。主要临床表现为进行性姿势和步态的共济失调，上运动神经元功能障碍，如构音障碍、腱反射消失、深感觉丧失、心肌病、糖尿病及继发性骨骼畸形等(Abrahao, Pedroso et al.2015)。

FRDA的主要病因是人类第9号染色体上frataxin(FXN)基因的第一个内含子中有GAA序列大量重复扩增，导致FXN的转录沉默，使其表达水平仅为正常的 5-30％(Campuzano,Montermini et al.1996)。FXN的主要功能是参与铁硫簇的装配和血红素的合成。研究表明，FRDA中FXN的缺乏导致线粒体铁硫簇缺乏以及铁硫簇相关酶的活性降低(如线粒体顺乌头酸酶和电子传递链复合物I,II,III)，此外FXN的缺乏也造成了线粒体中铁的累积，这些由FXN缺乏所引起的后果都会对线粒体功能乃至细胞造成损伤。因此，提高FRDA病人中FXN的蛋白水平是最直接的治疗方法，但目前还没有非常有效的治疗方案。

迄今为止，虽然一些临床试验已经取得了一定的进展，但尚未发现治疗FRDA 的有效方法(Aranca,Jones et al.2016)。目前对FRDA的治疗方法主要有三种，第一种是抗氧化剂的应用，MitoQ和艾地苯醌是抗氧化剂，可以有效清除细胞中的自由基。III期临床试验之前的初步研究表明艾地苯醌可作为治疗FRDA的安全药物，对心肌肥大和神经功能具有一定的改善作用。然而在III期临床试验中艾地苯醌未能表现出很好的疗效，因此未被批准用于FRDA(Di Prospero,Baker et al.2007)的治疗。由此可见，抗氧化剂用于FRDA的治疗，理论上很美好，但临床试验结果被证明是失败的策略，因此我们要避开仅仅作为抗氧化剂的化合物用于FRDA的治疗这一陷阱。能够提高FXN的表达，解决FRDA发生的病因才是根本。目前尚未发现MitoQ在FRDA临床试验中的研究。第二种是对表观遗传的调控，通过组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)使异染色质乙酰化，从而增强对FXN mRNA和蛋白质水平的表观遗传调控(Soragni,Miao et al.2014)。不幸的是，最终结果显示，在III期试验中，患者并没有得到改善。第三种是铁螯合剂的应用。当FXN缺乏时，细胞会出现线粒体铁积累，由此提出了选择性铁螯合的处理来改善FRDA的策略(Boddaert,Le Quan Sang et al.2007)。研究表明，低剂量的去铁酮与艾地苯醌的联合治疗可能改善神经功能和心肌肥大。但因为铁缺乏会下调FXN的表达，所以长期使用它可能不是一个很好的选择。目前，基因治疗方法已经在细胞和动物模型中以表现出一些有益的效果(Perdomini, Belbellaa et al.2014)。最近，研究人员使用合成的DNA或RNA阻断R环形成，因此触发基因激活表达水平接近野生型细胞的水平，是治疗FRDA的候选战略。 SS-31多肽是Szeto和Schiller合成筛选的一类线粒体靶向的化合物，其最初的研究目的是为了开发一类具有中枢活性的阿片类镇痛药。该四肽是一类芳香族阳离子多肽，其结构基序为交替的芳香环、氨基酸残基以及2’,6’-二甲基酪氨酸残基 (Dmt)。SS-31靶向聚集在线粒体内膜上，与心磷脂相互作用，维持线粒体的完整性，维持ATP的正常产生(Birk,Chao et al.2014)。已经证明SS-31在缺血再灌注损伤、心脏衰竭等几种动物疾病模型中显示出一定的效果(Liu,Soong et al. 2014,Nickel,von Hardenberg et al.2015)。但缺血再灌注损伤、心脏衰竭与本申请的疾病FRDA无论从疾病的发病机制，病理生理基础，还是对应的治疗药物、治疗靶点和治疗策略都完全不同，无法给出教导和启示，但是我们还是想大胆的尝试一下SS-31在调控FRDA方面的药用功能。目前为止，没有关于SS-31在调控线粒体铁代谢相关联的疾病方面的研究，更没有和我研究的疾病FRDA相关联的研究。