[发明专利]一种氟康唑药物中间体2;4-二硝基苯甲酸的合成方法

说明书

一种氟康唑药物中间体2,4‑二硝基苯甲酸的合成方法，主要包括如下步骤：在反应容器中加入2mol的2‑氨基‑4‑硝基‑6‑羟基异丙苯，4‑5mol的2‑(甲氧甲氧基)乙醇溶液，控制搅拌速度90—120rpm,升高溶液温度至40—50℃，分3—5次加入3‑4mol的三甲基锑，加入时间控制在70—80min,继续反应2‑3h,析出固体，过滤，用溴化钾溶液洗涤，二苯醚溶液洗涤，2，3‑二甲苯胺溶液洗涤，降低溶液温度至3—6℃，再次析出晶体，脱水剂脱水，得成品2,4‑二硝基苯甲酸。

技术领域

本发明涉及一种氟康唑药物中间体2,4-二硝基苯甲酸的合成方法。

背景技术

2,4-二硝基苯甲酸主要作为有机合成中间体，可以用于合成抗真菌药氟康唑，但是，现有的合成方法大多以高锰酸钾作为反应物，过程比较复杂，最终收率并不很高，因此，有必要提出一种新的合成方法，这对于进一步提高产品的质量和收率，减少副产物含量具有重要的经济意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氟康唑药物中间体2,4-二硝基苯甲酸的合成方法，包括如下步骤：

(i)在反应容器中加入2mol的2-氨基-4-硝基-6-羟基异丙苯，4-5mol的2-(甲氧甲氧基)乙醇溶液，控制搅拌速度90—120rpm,升高溶液温度至40—50℃，分3—5次加入3-4mol的三甲基锑，加入时间控制在70—80min,继续反应2-3h,析出固体，过滤，用溴化钾溶液洗涤，二苯醚溶液洗涤，2，3-二甲苯胺溶液洗涤，降低溶液温度至3—6℃，再次析出晶体，脱水剂脱水，得成品2,4-二硝基苯甲酸；其中，步骤(i)所述的2-(甲氧甲氧基)乙醇溶液质量分数为80—87％，步骤(i)所述的溴化钾溶液质量分数为15—20％，步骤(i)所述的二苯醚溶液质量分数为75—80％，步骤(i)所述的2，3-二甲苯胺溶液质量分数为85—90％，步骤(i)所述的脱水剂为无水氯化钙、五氧化二磷中的任意一种。

整个反应过程可用如下反应式表示：

本发明优点在于：减少了反应的中间环节，缩短了反应时间，提高了反应收率。

具体实施方式

下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：

实例1：

在反应容器中加入2mol的2-氨基-4-硝基-6-羟基异丙苯，4mol质量分数为80％的2-(甲氧甲氧基)乙醇溶液，控制搅拌速度90rpm,升高溶液温度至40℃，分3次加入3mol的三甲基锑，加入时间控制在70min,继续反应2h,析出固体，过滤，用质量分数为15％的溴化钾溶液洗涤，质量分数为75％的二苯醚溶液洗涤，质量分数为85％的2，3-二甲苯胺溶液洗涤，降低溶液温度至3℃，再次析出晶体，无水氯化钙脱水剂脱水，得成品2,4-二硝基苯甲酸385.84g,收率91％。

实例2：

在反应容器中加入2mol的2-氨基-4-硝基-6-羟基异丙苯，4.5mol质量分数为83％的2-(甲氧甲氧基)乙醇溶液，控制搅拌速度110rpm,升高溶液温度至45℃，分4次加入3.5mol的三甲基锑，加入时间控制在75min,继续反应2.5h,析出固体，过滤，用质量分数为18％溴化钾溶液洗涤，质量分数为78％二苯醚溶液洗涤，质量分数为87％的2，3-二甲苯胺溶液洗涤，降低溶液温度至4℃，再次析出晶体，五氧化二磷脱水剂脱水，得成品2,4-二硝基苯甲酸394.32g,收率93％。

实例3：

在反应容器中加入2mol的2-氨基-4-硝基-6-羟基异丙苯，5mol质量分数为87％的2-(甲氧甲氧基)乙醇溶液，控制搅拌速度120rpm,升高溶液温度至50℃，分5次加入4mol的三甲基锑，加入时间控制在80min,继续反应3h,析出固体，过滤，用质量分数为20％的溴化钾溶液洗涤，质量分数为80％二苯醚溶液洗涤，质量分数为90％的2，3-二甲苯胺溶液洗涤，降低溶液温度至6℃，再次析出晶体，无水氯化钙脱水剂脱水，得成品2,4-二硝基苯甲酸411.28g,收率97％。