[发明专利]UQCRC1激动剂

说明书

本发明公开能够激动泛醇‑细胞色素C还原酶核心蛋白1(UQCRC1)化合物在制备治疗缺血缺氧性心脏病药物中的应用。UQCRC1表达上调参与了心肌保护效应，能够与UQCRC1结合且有激动作用，增强UQCRC1活性的化合物具有治疗缺血缺氧性心脏病的药理效应。本发明的技术方案是：先确定一个UQCRC1的药物口袋，通过计算机辅助，将小分子化合物作用于该药物口袋，进行生物学活性检测，得到24个与UQCRC1具有高亲和力的化合物，选择其中四个进行药理学试验，证明这四个化合物对保护缺氧心肌细胞，减轻因细胞坏死造成心肌酶的外溢以及对缺氧引起的氧化应激有较好的保护作用。摘要附图是人UQCRC1蛋白质Cartoon形式的三维结构。

技术领域

本发明涉及泛醇-细胞色素C还原酶核心蛋白1(Ubiquinol-cytochrome creductase core protein 1，UQCRC1)激动剂在制备治疗缺血缺氧性心脏病药物中的应用。

背景技术

心脏是重要的生命器官，心脏规律的收缩和舒张运动能够将氧通过血液循环传输至机体组织，保障机体能量代谢进行，而心脏运动需要消耗大量的ATP，因此心肌的能量供应影响到机体生命活动的进行。缺血缺氧导致机体组织细胞获得的氧减少，而氧是机体ATP生成的必要因素，缺血缺氧导致心肌细胞ATP水平下降，心脏供能不足而导致功能下降，另外缺氧会导致脂质过氧化物如丙二醛(MDA)等浓度上升，导致细胞膜和亚细胞膜通透性增加，堆积的脂酰CoA，脂肪酸可致心肌细胞死亡，破坏心脏的结构而导致功能下降，最终导致缺血缺氧性心脏病，如心绞痛、心肌梗塞、心肌梗死、高原心脏病等。因此，保护缺血缺氧的心肌细胞是防治缺血缺氧性心脏病的重要治疗策略，对维持机体生命活动具有重要的意义。有研究表明，泛醇-细胞色素C还原酶核心蛋白1(Ubiquinol-cytochrome c reductasecore protein 1，UQCRC1)表达上调参与了心肌保护效应。

缺血预处理(Ischemia Preconditioning，IPC)是通过触发机体内源性抗损伤机制而增强心肌细胞对缺血缺氧的耐受能力。IPC的保护作用呈双相过程，第一相称为预处理的快速相，出现在预处理的数分钟，持续1-3h。第二相称为预处理的延迟相(Second Windowof Protection，SWOP)，出现在初次缺血后的12-72h。研究结果表明，IPC时心肌保护效果最强的时间位点是在延迟相。UQCRC1是线粒体呼吸链复合体III上的一个亚单位，具有重要的生理功能。近年来的研究结果表明，UQCRC1的表达改变与大鼠心肌的SWOP呈正相关。线粒体KATP通道是IPC和药物预处理如吗啡、舒芬太尼、七氟醚、异氟醚等延迟预处理的共同“终末效应器”，开放线粒体K_ATP通道是它们产生心肌保护作用的共同信号通路。二氮嗪(Diazoxide，DZ)是线粒体K_ATP通道的特异性开放剂，通过开放氧糖剥夺(Oxygen glucosedeprivation，OGD)模型缺血/再灌注损伤后心肌细胞的线粒体K_ATP通道来实现UQCRC1蛋白表达的上调，使细胞保护性蛋白Bcl-2和Cox-2等表达增加、Bcl-2/Bax比率增高，继而抑制caspase-3凋亡信号通路激活，激活Akt/GSK-3β细胞保护信号通路，显著增加OGD损伤后的心肌细胞的存活率，从而产生心肌保护作用。采用线粒体KATP通道特异性阻滞剂5-羟葵酸(5-hydroxydecanote，5-HD)进行干扰实验，会使二氮嗪预处理时线粒体K_ATP通道关闭，则完全消除二氮嗪延迟预处理后UQCRC1的表达上调，消除SWOP对心肌细胞Bcl-2和Cox-2蛋白表达的影响，其心肌保护作用也随之消失。

因此UQCRC1是SWOP中的保护性蛋白，它可能成为心肌保护的新靶点。提示能够与UQCRC1结合且有激动作用，是能够增强UQCRC1活性的化合物，具有治疗缺血缺氧性心脏病的药理效应，如心绞痛、心肌梗塞、心肌梗死、高原心脏病等。

发明内容

本发明的目的在于提供一种UQCRC1激动剂，并将其应用于制备治疗缺血缺氧性心脏病药物。