[发明专利]治疗嗜酸细胞性食管炎的方法

说明书

本申请为国际申请PCT/EP2010/063019于2012年4月25日进入中国国家阶段、申请号为201080048257.4、发明名称为“治疗嗜酸细胞性食管炎的方法”的分案申请。

技术领域

本发明涉及嗜酸细胞性食管炎(EE)的治疗。更具体地，本发明涉及经表皮途径治疗EE的新方法。具体地，本发明的方法包括将包含组合物的皮肤贴片装置在允许所述组合物与皮肤之间接触的条件下施用于对象的皮肤。本发明也涉及皮肤贴片装置和所述皮肤贴片装置在制造用于治疗对象的嗜酸细胞性食管炎的组合物中的应用。

背景技术

嗜酸细胞性食管炎(EE)的特征在于食管的嗜酸性粒细胞浸润(1)。根据美国、瑞士和澳大利亚的研究(2)，EE已变得越来越普遍。例如，在费城儿童医院(The Children's Hospital of Philadelphia)，从1994年的2例到2003年的72例，增加了35倍(3)。

EE的症状已被描述为提示胃食管反流的症状，所述症状对胃食管反流病(GERD)药物无响应。EE的其他症状包括吞咽困难，特别是在年轻成人中，以及婴儿的成长障碍(4)。自然史是未知的，但几项研究提示了未经治疗的疾病的可能进程。Noel等(5)在年龄对主诉的回顾性研究中在最年幼的儿童(中位年龄2.0岁)中发现进食困难，在年龄较大的儿童(中位年龄8.1岁)中发现呕吐，在青少年(中位年龄12.0岁)中发现腹痛，以及在成人中发现吞咽困难(平均年龄13.4岁)和食物嵌塞(中位年龄16.8岁)。这个回顾性数据的一种可能分析是，作为未经治疗的疾病的自然史，从婴儿的进食困难到成人的狭窄和食物嵌塞，症状逐步进展并可能恶化。在成年人群中，Straumann等(6)在30名成人的11年随访中发现疾病没有缓解。

EE的起因与变态反应有关。经皮肤点刺试验反应、RAST结果或两者确定，大多数患者具有食物和空气变应原过敏的迹象。然而，只有少部分患者具有食物过敏反应史，这表示与经典的IgE介导的肥大细胞/嗜碱细胞活化相比有截然不同的机制。EE涉及的免疫机制尚不清楚。已经证实，IL5和嗜酸性粒细胞趋化因子增强嗜酸性粒细胞向肠粘膜的迁移。因此，EE中免疫反应的特征在于对食品和环境变应原两者作出反应，增加Th2相关的细胞因子产生。EE和特应性皮炎(AD)具有共同的特征，包括嗜酸性粒细胞浸润、嗜酸性粒细胞脱颗粒和鳞状上皮细胞增生，提示可能运行了共同的发病机制。

确定EE是通过食管粘膜中出现高水平的嗜酸性粒细胞(>20-24个嗜酸性粒细胞/高倍视野)，并伴随着广泛的上皮增生。嗜酸性粒细胞位于食管近端和远端两者中。此外，EE患者的食管组织表现出粘膜增厚以及基底层增生和乳突延长。EE伴随着食管运动功能障碍，运动障碍的原因不清楚，但嗜酸性粒细胞活化和脱颗粒已被假定为一个可能的原因。放射线成像和内窥镜检查研究已显示许多发现结果，包括狭窄、粘膜环、溃疡、白色丘疹和息肉。

EE的评估包括利用皮肤点刺试验或利用RAST寻找食物和空气变应原致敏的扩大的变态反应评价、排除GERD、以及嗜酸性粒细胞在食管中的其他原因。最近的研究已表明，与单独的皮肤点刺试验相比，利用迟发型皮肤贴片试验评价食物蛋白致敏提高了食物变态反应的鉴定。值得注意的是，存在GERD并不排除EE或食物变态反应的诊断，这说明了食物变态反应评价在这些患者中的重要性。

通过利用皮肤点刺试验和特应性贴片试验在EE人群中鉴定到的最常见的食物是乳、蛋、小麦、大豆和花生。

EE发作中所涉及的最常见的空气变应原是花粉和屋尘螨(HDM)。

对于特应性EE患者，往往适合进行特定食物抗原禁忌试验，如果令人不满意或有实际困难(当患者对许多变应原致敏时)，则提倡由要素配方组成的饮食。有趣的是，已经表明，要素饮食常常改善原发性EE(变应性或非变应性亚型)患者的症状并降低其食管活检标本中嗜酸性粒细胞的数量。要素饮食的患者常常需要放置胃管，以达到足够的热量支持。糖皮质激素(全身或局部)也已经被使用，结果令人满意。全身性类固醇是用于急性恶化，而局部类固醇是用于提供长期控制。在无对照的开放标签研究中，已表明局部氟替卡松降低近端和远端食管中嗜酸性粒细胞和CD8+细胞的水平。然而，据报道，用局部氟替卡松治疗的一些患者有食管念珠菌病。