[发明专利]具有镇痛作用的多肽及其应用

说明书

本发明公开一种具有镇痛作用的多肽，其氨基酸序列为Phe‑Cys‑Ser‑Trp‑Lys‑Cys‑Thr，且2个Cys之间由二硫键连接。本发明的多肽可以用于制备预防和/或治疗疼痛的产品。本发明的多肽具有强效的镇痛作用；能够抑制神经性炎症及阻断神经痛；具有很高的安全性，具有广阔的发展前景。

技术领域

本发明涉及一种多肽，具体涉及一种具有镇痛作用的多肽及其应用。

背景技术

疼痛是一种由组织损伤或疾病引起的不愉快的感觉及情感体验。据统计，大约30％的成年人患有疼痛，每3个门诊病人中就有2个是伴有各种疼痛病症或症状的病人，我国至少有1亿以上疼痛患者。疼痛不仅给患者带来痛苦，还给其带来严重的心理及生理损伤，增加并发症的发生率，延长恢复时间，增加医疗费用。基于不同的发病机理，疼痛在各种疾病中有迥异的表现，给临床的疼痛治疗带来一定难度。

镇痛药主要是作用于中枢或外周神经系统，选择性抑制和缓解各种疼痛，减轻疼痛而致恐惧紧张和不安情绪疼痛的药物，包括以吗啡、哌替啶等为代表的麻醉性镇痛药和以阿司匹林、双氯芬酸钠等为代表的解热镇痛抗炎药。麻醉性镇痛药作用部位在丘脑和大脑皮层，可以缓解锐痛、钝痛和内脏绞痛，但对神经性疼痛无疗效，且反复使用时易产生成瘾性，戒断针状严重，病人必须不断增加剂量才能位置镇痛效果；而且麻醉性镇痛药均被列入管制药物，在药政管理上列为“麻醉药品”，国家颁布《麻醉药品管理条例》，对生产供应和使用都严格加以管理和限制。解热镇痛药是一类具有解热、镇痛作用的药物，通过抑制内环氧化酶，使前列腺素生成减少，减少神经末梢对致痛物质的敏感性，达到抗炎镇痛，但其作用部位主要在外周，主要用于接触炎症性疼痛或其他钝痛，对治疗神经性炎症及神经痛是无效的。

因此，研究一种能够克服上述缺陷的新的镇痛药物是本领域研究的热点和趋势。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，提供一种多肽，其具有强效的镇痛作用，能够抑制神经性炎症及阻断神经痛，且不具有麻醉性镇痛药的成瘾性。

为解决上述技术问题，本发明所提供的具有镇痛作用的多肽(简称TLN-7)，其氨基酸序列为Phe-Cys-Ser-Trp-Lys-Cys-Thr，且2个Cys之间由二硫键连接。

本发明开发的多肽TLN-7的2个Cys之间由二硫键连接呈环状，它是生长抑制素的类似物。生长抑制素是一种影响细胞代谢的人体内源性激素，它没有抑制胰岛素分泌(导致糖尿病)等广泛的内分泌副作用。本发明的多肽TLN-7是首个以SST4受体为靶点治疗疼痛的药物。

研究表明，生长抑素在神经系统及外周组织均有着广泛的作用，作为神经调质，它参与对于神经内分泌、运动以及认知功能的调控。通过细胞表面的G蛋白偶联受体直接发挥其生理功能。本发明的多肽TLN-7能够高亲和力地与SSTR-1和SSTR-4结合，从而其介导抗炎和镇痛效果。在动物模型中，TLN-7能够抑制神经性炎症及阻断神经痛，而传统解热镇痛药如双氯芬酸或美洛昔康等对治疗神经性炎症及神经痛是无效的。

经研究，本发明的多肽TLN-7发挥镇痛效果的机制可能包括以下几个途径：1.通过与G₁或者G₀偶联抑制AC或PLC活性，抑制Ca²⁺通道和络氨酸磷酸酶等对神经元活动产生抑制性影响；2.通过抑制辣椒素敏感型神经末端释放诸如P物质、降钙素相关基因肽等感觉神经肽，进而抑制前列腺素的释放；3.通过激动5-HT下行抑制系统，使释放到脊髓背侧角的5-HT会与初级传入神经的终末及背角神经元的5-HT受体结合，通过突触前或突触后抑制，调节疼痛信息的传递；4.通过抑制谷氨酸水平，减少对神经元的兴奋从而达到镇痛作用；5.选择性抑制脊髓I、II、V层中受痛觉刺激而兴奋的背角神经元放电，阻断疼痛信号向高级中枢的传递。

本发明的多肽TLN-7用于作用于外周感觉神经元能发挥强烈的镇痛效果，在动物试验中，低剂量的TLN-7表现出的镇痛效果要明显强于经典的解热镇痛药(如双氯芬酸钠)。