[发明专利]顺铂在治疗高水平粒系骨髓来源免疫抑制细胞膀胱癌中的应用

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及顺铂的用途，具体涉及顺铂在治疗高水平粒系骨髓来源免疫抑制细胞膀胱癌中的应用。经体外实验和体内动物试验显示，顺铂能有效减少膀胱癌组织中髓系粒细胞来源免疫抑制细胞(Granulocyte-myeloid-derived suppressor cell,G-MDSC)，进而增强肿瘤杀伤活性的CD8+效应T细胞的数量与活性，杀伤膀胱癌细胞。顺铂可明显减弱膀胱癌癌灶中免疫抑制作用，明显抑制膀胱癌细胞生长，促进膀胱癌细胞凋亡，进一步可用于膀胱癌治疗。

背景技术

膀胱癌是严重危害人类健康的常见肿瘤之一，其发病率呈逐年增高趋势。目前，男性中膀胱癌是继前列腺癌、肺癌和结、直肠癌之后，发病率排第四位的恶性肿瘤。中国癌症统计数据显示，2015年中国大陆新发膀胱癌8.05万例，死亡3.29万例，居泌尿系统恶性肿瘤首位。膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱non-muscle-invasive BC(NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌muscle-invasive BC(MIBC)；NMIBC与MIBC的五年生存率为90％与60％。一旦发生远处转移，近80％的患者五年内死亡。目前，膀胱癌治疗方式主要为手术治疗与化学治疗，手术方式与化疗药物的革新对延长膀胱癌患者生存时间效果有限，因此寻找膀胱癌治疗的新靶点，阻止膀胱癌进程，是膀胱癌防治工作中亟待解决的问题。

膀胱癌的发生发展与其免疫微环境密不可分。膀胱癌细胞的侵袭与生长，造成局部正常组织的大量破坏，大量促炎细胞因子和趋化因子释放，继而招募包括NK细胞，巨噬细胞以及T细胞浸润。通过与肿瘤细胞表面相应分子结合，从而对肿瘤细胞进行识别，继而发挥抗肿瘤作用。除了直接的细胞毒作用外，还分泌多种效应分子，例如IFN-γ，其对抗肿瘤免疫反应的发生具有关键作用。其中，CD8+ T细胞通过T细胞受体(T cell receptor,TCR)有效识别和杀伤肿瘤，同时产生大量IFN-γ等效应分子，发挥抗肿瘤作用。研究提示，特异性地删除野生型小鼠的CD8+ T细胞，肿瘤会快速生长。但是，大量临床数据显示：膀胱癌组织处于免疫抑制环境，浸润的免疫效应细胞表现为不同程度的免疫功能低下，甚至严重缺陷。其中，诱导免疫抑制细胞增殖、分化以及向肿瘤部位募集是膀胱癌细胞免疫逃 逸的重要方式。免疫抑制细胞在癌灶中的大量蓄积，加速了膀胱癌的进程，严重危害患者健康。

髓系来源免疫抑制细胞是近年来研究发现的一类具有免疫调节功能的免疫细胞，研究表明，多种肿瘤患者肿瘤组织内出现MDSC的蓄积，这群细胞肿瘤的免疫逃逸机制中发挥重要作用。MDSC主要包括单核细胞来源的MDSC(M-MDSC)与粒细胞来源的MDSC(G-MDSC)。MDSC可以通过产生精氨酸和诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)以及产生大量活性氧(ROS)等途径来发挥免疫抑制作用，抑制效应T细胞的功能，其中，G-MDSC作用尤为明显。近年来关于肿瘤免疫和免疫逃逸的研究发现，免疫逃逸可能是影响膀胱癌治疗疗效的重要原因。由于MDSC在机体免疫调控中的负向作用，靶向MDSC进行肿瘤免疫治疗是膀胱癌治疗的新策略。

顺铂自上世纪70年代被发现可以抑制肿瘤细胞生长后，就广泛应用于癌症治疗，在化疗药物中占有重要位置，是目前膀胱癌一线化疗方案中的主要药物。然而，顺铂的副作用较强，主要表现在：1)恶心、呕吐等胃肠道反应。2)以肾小管为主的肾毒性作用。3)以听神经损害为主的神经毒性作用。4)白细胞和/或血小板下降等骨髓抑制作用。因此，根据患者的特点选择合适的药物是十分必要的。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟通过实验研究顺铂在高水平粒系骨髓来源免疫抑制细胞膀胱癌治疗膀胱癌中的作用，进一步评估顺铂在治疗免疫功能异常所致膀胱癌进展中的潜在价值，提供顺铂用于制备高水平粒系骨髓来源免疫抑制细胞膀胱癌治疗的用途和方法，为膀胱癌的临床治疗提供新方法和新思路。

发明内容

本发明的第一个目的是针对现有技术中的不足，提供顺铂的新用途。

本发明的第二个目的是针对现有技术中的不足，提供一种用于非治疗目的降低膀胱癌内G-MDSC水平的方法。

本发明的第三个目的是针对现有技术中的不足，提供检测G-MDSC含量的试剂的用途。

本发明的第四个目的是针对现有技术中的不足，提供一种检测受试者健康状态、监测膀胱癌进程或评估膀胱癌病因的方法

本发明的第五个目的是针对现有技术中的不足，提供一种治疗高水平G-MDSC膀胱癌 的药物组合。

本发明的第六个目的是针对现有技术中的不足，提供如上所述药物组合的用途。