[发明专利]新化合物吗拉贝胺、其制备方法及用途

说明书

本发明公开一种分子式如式h的新化合物吗拉贝胺(Malabemide)，还涉及其制备方法及在药学上的应用。该新化合物以乙醇胺和5‑氯‑2‑吡啶羧酸为起始原料，分别合成相应的中间体2‑溴乙胺氢溴酸盐和5‑氯‑2‑吡啶甲酰氯，再将这两种中间体反应生成5‑氯‑N‑(2‑溴乙基)‑2‑吡啶甲酰胺，最后与吗啉缩合生成吗拉贝胺h。采用本方法制备吗拉贝胺，原料易得，操作简单，产品纯度较好，收率较高，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及新化合物吗拉贝胺、其制备方法及用途。

背景技术

吗拉贝胺化学名为5-氯-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-吡啶甲酰胺，分子式为C₁₂H₁₇ClN₃O₂，相对分子质量为268.72，熔点162-164℃，为白色结晶体。吗拉贝胺为全新设计合成的新化合物，目前国内外没有相关报道。

吗拉贝胺的分子设计是以吗氯贝胺和拉扎贝胺作为先导化合物，采用生物电子等排体原理和拼合原理设计出全新化合物。把吗氯贝胺苯环上的2位中的碳原子，利用生物电子等排原理替换成氮原子，设计得到吗拉贝胺；或者利用拼合原理，把吗氯贝胺的吗啉基团跟拉扎贝胺的吡啶基团进行拼合，设计出吗拉贝胺。吗拉贝胺在药学上用于制备单胺氧化酶抑制剂，单胺氧化酶抑制剂被用于治疗抑郁症。

经药学试验证明，吗拉贝胺同吗氯贝胺具有相同的活性，但吗氯贝胺的合成路线中涉及有毒性的中间体，并且存在收率低、难以提纯等缺点。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种新化合物吗拉贝胺。

所述新化合物吗拉贝胺化学名为5-氯-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-吡啶甲酰胺，其相对分子质量为268.72，熔点162℃-164℃，为白色结晶体；用核磁共振测量得到的核磁共振氢谱图如图1所示；

其分子式如式h所示：

本发明的目的之二是提供所述新化合物吗拉贝胺的制备方法，合成路线如下：

制备步骤为：

(1)2-溴乙胺氢溴酸盐(b)的合成

将乙醇胺(a)滴加到氢溴酸中，乙醇胺与氢溴酸的摩尔比为1∶9，磁力搅拌，反应体系温度控制在0℃～10℃，滴加时间控制在25～30分钟，滴加完毕后，加入溶剂，升温分水，分水完成后冷却过滤除去溶剂，滤渣用冷丙酮洗涤三次，得到白色结晶产物2-溴乙胺氢溴酸盐(b)；所述溶剂选自二甲苯、苯、甲苯；

(2)5-氯-2-吡啶甲酰氯(e)的合成

先将5-氯-2-吡啶羧酸(d)加入到溶剂中，磁力搅拌均匀，再滴加二氯亚砜，5-氯-2-吡啶羧酸与二氯亚砜的摩尔比为1∶4，反应温度控制在不超过0℃～10℃，滴加时间控制在15～20分；滴加完毕后升温回流反应，待回流完成后，常压除去溶剂，得白色晶体5-氯-2-吡啶甲酰氯(e)；所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷；

(3)5-氯-N-(2-溴乙基)-2-吡啶甲酰胺(f)的合成

先将步骤(1)获得的2-溴乙胺氢溴酸盐(b)加入蒸馏水中，磁力搅拌溶解，滴加氢氧化钠溶液中和反应，待滴加完毕后加入溶剂，升温分水，分水完成后，冷却，过滤，收集滤液；再将5-氯-2-吡啶甲酰氯(e)加入到滤液中，2-溴乙胺氢溴酸盐(b)与5-氯-2-吡啶甲酰氯(e)的摩尔比为2∶1，升温回流反应，待反应完成后，冷却，抽滤，甲苯重结晶，得白色晶体5-氯-N-(2-溴乙基)-2-吡啶甲酰胺(f)；所述溶剂选自甲苯、二甲苯或苯；

(4)吗拉贝胺(h)的合成