[发明专利]一种雷公藤内酯醇衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物制备领域，涉及一种雷公藤内酯醇衍生物、其制备方法和用途。

背景技术

雷公藤内酯醇(T10)是从卫矛科植物雷公藤的根、叶、花及果实中提取的一种环氧二萜内酯化合物，是中药雷公藤的主要生物活性成分。已有大量研究表明，雷公藤内酯醇对于神经免疫炎症过程具有明显的抗炎和免疫调节作用：如改善AD样大鼠的学习记忆障碍并减少胶质细胞的数量；延缓LPS介导的多巴胺能神经元损伤，并抑制LPS诱导的炎症细胞因子TNF-α和IL-1β的表达；减少寡聚态Aβ_1-42诱导的神经元损伤等。雷公藤内酯醇具备分子量小、亲脂性高等能透过血脑屏障的特性，是神经保护药物开发的良好先导物，对于阿尔茨海默症、帕金森氏病和多发性硬化症等神经退行性疾病有广阔的应用前景。

但是，由于雷公藤内酯醇的毒性作用大，限制了其临床应用。本领域大都采用对雷公藤内酯醇进行改性实现降低毒性的目睹，但是当对雷公藤内酯醇进行改性后，其毒性降低的同时往往带来药物活性的同步降低。

因此，本领域需要开发一种雷公藤内酯醇的衍生物，其应当具有较低的毒性，和较高的活性。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种雷公藤内酯醇衍生物，所述雷公藤内酯醇衍生物为具有式(I)和/或式(II)结构的化合物，或具有式(I)和/或式(II)结构的化合物医学上可接受的盐，或具有式(I)和/或式(II)结构的化合物的光学异构体，或具有式(I)和/或式(II)结构的化合物医学上可接受的盐的光学异构体；

式(I)和式(II)中，Y为取代或未取代的金刚烷胺基；Z为氢原子、羟基、卤素原子、烷氧基、烷胺基、巯基、烷巯基、其中，R⁴、R⁵、R⁶均各自独立地选自-(CH₂)_nCOONa、-(CH₂)_nCOOK或-(CH₂)_nCH₃，且n＝1～6；

式(I)中，X₁和X₂均各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、烷氧基、烷胺基、巯基、烷巯基、其中，R⁴、R⁵、R⁶均各自独立地选自-(CH₂)_nCOONa、-(CH₂)_nCOOK或-(CH₂)_nCH₃，且n＝1～6。

本发明采用金刚烷胺修饰雷公藤内酯醇14位的羟基，起到了抵制Aβ_1-42对原代皮层神经元的诱导损伤，同时能够起到抑制胶质细胞BV2分泌TNF-α。

优选地，所述取代或未取代的金刚烷胺基具有式(J)的结构：

式(J)中，R¹、R²、R³均各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、烷氧基、烷胺基、巯基、烷巯基、其中，R⁴、R⁵、R⁶均各自独立地选自-(CH₂)_nCOONa、-(CH₂)_nCOOK或-(CH₂)_nCH₃，且n＝1～6。

本发明所述烷氧基具有-O-R⁷的结构，所述烷胺基具有-NH-R⁸或的结构，所述烷巯基具有-S-R¹¹的结构。其中，所述R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰均各自独立地选自烷基，优选直链或支链的C1～C6的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等。

优选地，式(J)中，R¹为氢原子，R²为甲基，R³为甲基。