[发明专利]一种三苯基氧磷含量低的沙库必曲中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种沙库必曲中间体的制备方法，尤其涉及一种三苯基氧磷含量低的沙库必曲中间体(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸的制备方法。

背景技术

沙库必曲是一种抗心衰药物，化学名称为4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其结构式为：

。

沙库必曲/缬沙坦是一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，被认为能够减少衰竭心脏的应变，具有显著降低心血管死亡或心衰住院风险等优点。

(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸是制备沙库必曲的关键中间体。

WO2014032627A1报道了一种制备(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸的方法，该方法以(R)-叔丁基 (1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯为原料，经过氧化、wittig、水解、酸碱中和的一系列反应制备，没有专门的除三苯基氧磷的步骤，带入最终产品中，影响产品最终收率和纯度。

发明内容

针对上述缺点，本发明的目的在于提供一种能大大降低中间体中三苯基氧磷含量的三苯基氧磷含量低的沙库必曲中间体的制备方法。

本发明的技术内容为，一种三苯基氧磷含量低的沙库必曲中间体的制备方法，其步骤如下：

(1)、在(R)-叔丁基 (1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯中加入水、乙酸异丙酯、溴化钠和碳酸氢钠，然后降温至0～10℃再加入四甲基哌啶氧化物，搅拌3～10分钟后滴加重量百分比浓度为3～11%的次氯酸钠溶液，TLC监测原料(R)-叔丁基 (1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯消失后加入重量百分比浓度为5～20%硫代硫酸钠溶液淬灭；然后分层，取有机层得[(1R)-2-(联苯-4-基)-1-甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯；

其中水的加入量为(R)-叔丁基 (1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的4～8倍，乙酸异丙酯的加入量为(R)-叔丁基 (1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的15～20倍，溴化钠的加入量为(R)-叔丁基 (1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的0.3～0.8倍，碳酸氢钠的加入量为(R)-叔丁基 (1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的0.5～1倍，四甲基哌啶氧化物的加入量为(R)-叔丁基 (1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的0.005～0.015倍，次氯酸钠溶液的滴加量为(R)-叔丁基 (1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的2～8倍；硫代硫酸钠溶液使用量为(R)-叔丁基 (1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的1～3倍；

(2)、在步骤（1）中制得的[(1R)-2-(联苯-4-基)-1-甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯中加入乙氧甲酰基亚乙基三苯基磷，在20～25℃保温反应，LC监测原料[(1R)-2-(联苯-4-基)-1-甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯消失后浓缩反应液去除乙酸异丙酯，得(R,E)-5-((1,1'-联苯)-4-基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊-2-烯酸乙酯；

其中乙氧甲酰基亚乙基三苯基磷的加入量为(R)-叔丁基 (1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的1～3倍；

(3)、在步骤(2)中制得的(R,E)-5-((1,1'-联苯)-4-基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊-2-烯酸乙酯中加入乙醇、水和氢氧化锂后加热至回流，TLC监测原料(R,E)-5-((1,1'-联苯)-4-基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊-2-烯酸乙酯消失后浓缩至干得浓缩物；

其中乙醇的加入量为(R)-叔丁基 (1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的3～5倍，

水的加入量为(R)-叔丁基 (1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的4～8倍，