[发明专利]一种硝酸奥昔康唑的快速合成方法

权利要求书

1.一种硝酸奥昔康唑的快速合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(1)2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮的合成：向间二氯苯和三氯化铝混合物在室温搅拌下缓慢滴加氯乙酰氯，反应一段时间后，将反应液倒入含浓盐酸的碎冰水中，并进行超声波处理，并剧烈搅拌至产物沉淀生成，抽滤、水洗滤饼、干燥，即得；

(2)咪唑与无水甲醇充分搅拌溶解，再滴加2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮与无水甲醇的混合液，回流反应冷却并加入氢氧化钠，加热搅拌并滴加盐酸羟胺和无水甲醇的混合液，再进行回流反应，然后以浓盐酸调节反应液pH为弱酸性，充分搅拌、并放置0-4℃至产物沉淀完全析出，抽滤、水洗滤饼、干燥，得到中间体；

(3)将步骤(2)得到的中间体与乙腈充分搅拌制成悬浮液，再缓慢搅拌并加入碳酸氢钠，搅拌至完全溶解，再滴加2，4-二氯氯苄与乙腈的混合溶液，滴加完毕，搅拌反应，加水，以浓盐酸调节反应液pH为强酸性，剧烈搅拌并进行微波处理，析出固体，抽滤，少量水洗滤饼，干燥，得粗品，再经无水乙醇重结晶，最终得到硝酸奥昔康唑精品。

2.如权利要求1所述的硝酸奥昔康唑的快速合成方法，其特征在于，所述步骤(1)具体为：向质量比为1：1-1.5的间二氯苯和三氯化铝混合物在室温搅拌下缓慢滴加经过冷藏的氯乙酰氯溶液，并控制滴加速度，使得反应液的温度控制在20-25℃，反应6-8h，将反应液倒入含浓盐酸的碎冰水中，并进行超声波处理5-8min，并剧烈搅拌至产物沉淀生成，抽滤、水洗滤饼、干燥，即得2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮。

3.如权利要求1所述的硝酸奥昔康唑的快速合成方法，其特征在于，所述步骤(2)具体为：咪唑与无水甲醇充分搅拌溶解，制成浓度为0.14-0.16mol，再滴加体积为1/2-1/3的浓度为0.04-0.05mol的2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮与无水甲醇的混合液，回流反应4-5h后冷却并加入0.8-1.0mol的氢氧化钠溶液，使得pH1.2-2.6，加热搅拌并滴加体积为1/4-1/5的盐酸羟胺和无水甲醇的混合液，盐酸羟胺浓度为0.07-0.08mol，再进行回流反应2-3h，然后以浓盐酸调节反应液pH为4.5-5.6，充分搅拌、并放置0-4℃至产物沉淀完全析出，抽滤、水洗滤饼、干燥，得到中间体。

4.如权利要求1所述的硝酸奥昔康唑的快速合成方法，其特征在于，所述步骤(3)具体为：将步骤(2)得到的中间体与乙腈充分搅拌制成浓度为0.006-0.007mol的悬浮液，再缓慢搅拌并加入碳酸氢钠使其浓度为0.02-0.05mol，搅拌并超声波处理至固体完全溶解，再滴加体积为反应总体积1/4-1/3的浓度为0.005-0.006mol的2，4-二氯氯苄和乙腈溶液，滴加完毕，于30-40℃搅拌反应2-4h，加2-3倍体积的水，以浓硫酸调节反应液pH为1.5-2.5，剧烈搅拌并进行微波处理3-5min，析出固体，抽滤，少量水洗滤饼，干燥，得粗品，再经无水乙醇重结晶，最终得到硝酸奥昔康唑精品。