[发明专利]改善蛋白质生物利用度及难溶药物水溶性的载体及制法

权利要求书

1.一种改善蛋白质生物利用度及难溶药物水溶性的载体，其特征在于，由下列步骤得到的：

(1)聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯嵌段共聚物PEG-b-PBLG的合成；

(2)PEG-b-PBLG氨解产物PEG-b-PELG的合成；

(3)线性聚乙二醇-刷状聚苄氧羰基赖氨酸嵌段共聚物PEG-b-(PELG-g-PZLL)的合成；

(4)线性聚乙二醇-刷状聚苄氧羰基赖氨酸和聚赖氨酸嵌段共聚物PEG-b-(PELG-g-(PZLL-r-PLL))的合成。

2.根据权利要求1所述的一种改善蛋白质生物利用度及难溶药物水溶性的载体，其特征在于，所述步骤(1)包括下列步骤：

1.1制备谷氨酸酸酐和赖氨酸酸酐：其中谷氨酸酸酐制备：在装有6g BLG及0.09g活性炭的三颈烧瓶中加入150-200mL乙酸乙酯，40-50℃油浴，待乙酸乙酯回流后加入干燥过的1.32-1.40g三光气，1小时后加入干燥过的0.16-0.21g三光气，2小时后反应体系中的白色BLG固体消失，反应完全；将溶液转至冷冻过的分液漏斗，用冷藏的饱和NaHCO₃溶液和饱和NaCl溶液分别洗涤3次；滤液旋转蒸发，浓缩至60-80mL，加入石油醚100-150mL，析出白色沉淀，抽滤后滤渣真空干燥1小时得到白色固体为粗产物；粗产物用乙酸乙酯20-30mL和石油醚6-10mL重结晶3次，抽滤得到白色晶体；赖氨酸酸酐制备：在装有5g ZLL及0.11g活性炭的三颈烧瓶中加入110-200mL乙酸乙酯，40-50℃油浴，待乙酸乙酯回流后加入干燥过的1.16-1.21g三光气，2小时后反应体系中的白色ZLL固体消失，反应完全；将溶液转至冷冻过的分液漏斗，溶液用冷藏的饱和NaHCO₃溶液和饱和NaCl溶液分别洗涤3次，滤液旋转蒸发浓缩至50-60mL，加入石油醚100-150mL沉淀析出，滤渣真空干燥得到的白色固体为粗产物；粗产物用乙酸乙酯20-30mL和石油醚6-10mL重结晶3次，抽滤得到白色晶体；

1.2用步骤1.1得到的谷氨酸酸酐制备聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯嵌段共聚物PEG-b-PBLG：称取0.37g的PEG-NH₂于80-100mL反应瓶，4-6mL二甲基甲酰胺DMF溶解，加入0.37g的BLG-NCA/DMF溶液；25-30℃下搅拌反应2天；在反应体系中加入超纯水，并转移到透析袋对水透析2天，冷冻干燥得到嵌段共聚物PEG-b-PBLG。

3.根据权利要求1所述的一种改善蛋白质生物利用度及难溶药物水溶性的载体，其特征在于，所述步骤(2)包括：用聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯嵌段共聚物PEG-b-PBLG，经过氨解得到氨解产物PEG-b-PELG：称取0.24g的PEG-b-PBLG于干燥的80-100mL反应瓶，用DMF溶解，加入0.39-0.48g的2-羟基吡啶，加入1.9-2.4g的乙二胺，27-30℃下搅拌反应3天。取15-20ml的10％的醋酸水溶液缓慢加入反应溶液，搅拌反应2小时，转移到透析袋对水透析2天，冷冻干燥得到PEG-b-PELG嵌段共聚物。

4.根据权利要求1所述的一种改善蛋白质生物利用度及难溶药物水溶性的载体，其特征在于，所述步骤(3)包括：用步骤(2)得到的PEG-b-PELG和步骤1.1中的赖氨酸酸酐反应，得到线性聚乙二醇-刷状聚苄氧羰基赖氨酸嵌段共聚物PEG-b-(PELG-g-PZLL)：秤取0.21g的PEG-b-PELG于干燥的反应瓶，用DMF溶解，加入0.18-0.21g的赖氨酸酸酐ZLL-NCA的DMF溶液，室温搅拌反应3天，在反应液中加入20-30ml的超纯水，并转移到透析袋MWCO,7kDa对水透析3天，冷冻干燥得到线性聚乙二醇-刷状聚苄氧羰基赖氨酸嵌段共聚物PEG-b-(PELG-g-PZLL)。