[发明专利]一种吉西他滨前药的晶型、制备方法、用途和药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及化合物的晶型、制备方法、用途和药物组合物，具体涉及一种吉西他滨前药的晶型、制备方法、用途和抗癌药物组合物。

背景技术

吉西他滨(Gemcitabine)是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药，是去氧胞苷的水溶性类似物，属于核苷类抗代谢抗肿瘤药物，可渗入DNA使其链断裂，起到细胞毒作用产生药效(临床肿瘤学杂志2006，11，828-829；第二军医大学学报2006，27，1154-1156)。FDA批准其作为胰腺癌的一线用药，能明显改善胰腺癌患者的生活质量并延长生存期(Annals of Oncology 1996，7，347-353；Journal of Clinical Oncology 1997，15，2403-2413)，是目前胰腺癌治疗的金标准。吉西他滨抗瘤谱广，对其他实体瘤包括间皮瘤、食管癌、胃癌和大肠癌，以及肝癌、胆管癌、鼻咽癌、睾丸肿瘤、淋巴瘤和头颈部癌等均有一定疗效。但是，由于其特殊的作用机制，导致吉西他滨的副作用或治疗效果较差。将吉西他滨做成前药的形式，有利于在细胞内使其更容易生成二磷酸盐和三磷酸盐的活性成分，而更好的起作用。并且通过制成前药的形式，可以使吉西他滨靶向性的作用于某一特定的发病部位，从而也能解决吉西他滨靶向性差，疗效差等缺点。如式Ⅰ所示的肝靶向的吉西他滨前药，就能很好的用于肝癌等癌症或其他疾病的治疗。

专利CN102532199描述了式Ⅰ所示的肝靶向的化合物的制备方法和用途，但没有开发式Ⅰ所示化合物的晶型物和制备方法。晶型是药物存在的固体物质状态，药物晶型研究就是对药物基础状态的研究，只有对化学药物晶型状态有了比较充分和全面的认识，才有可能寻找更合适于治疗疾病的药物晶型固体物质，众所周知，同一药物的不同晶型，其稳定性和生物利用度等方面会存在显著差异，从而影响药物的疗效，目前国内外没有报道如何获得式(I)所示化合物的晶型。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供一种吉西他滨前药的晶型。

本发明的第二个目的在于提供一种吉西他滨前药的晶型的制备方法。

本发明的第三个目的在于提供一种吉西他滨前药的晶型的用途。

本发明的第四个目的在于提供一种含有吉西他滨前药的晶型的抗癌药物组合物。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种吉西他滨前药的晶型，该晶型为式Ⅰ所示的吉西他滨前药的晶型，

以CuK的α谱线为入射光，在X-射线粉末衍射图中以2θ角度表示，具有如下特征峰：6.30±0.2°、8.88±0.2°、9.15±0.2°、12.52±0.2°、14.85±0.2°、15.86±0.2°、17.24±0.2°、17.66±0.2°、18.26±0.2°、20.37±0.2°、21.74±0.2°、22.14±0.2°。

本发明采用国际上公认的X-射线粉末衍射法(XRPD)来研究和表征吉西他滨前药的晶型。

仪器设备：荷兰帕纳科公司生产的X’Pert PRO型，入射光为CuK的α谱线，工作电压40KV，管电流40mA，扫面速度10°/min。

检测条件：工作电压35KV，管电流30mA，角度范围：2-40°，步长：0.01°/步，波长1.5406。

本发明的吉西他滨前药的晶型，其X-射线粉末衍射图基本如图1所示。用2θ±0.2°表示X-射线粉末衍射峰的2θ，其误差范围为±0.2°。应该理解，X射线粉末衍射图的2θ值可在仪器之间和样品之间稍有变化，其数值范围可能相差0.2个单位，或者相差0.1个单位，因此所引用的数值不能解释为绝对值。

考虑到2θ角度的表示的峰的强度有高有低，尤其是一些峰的强度低于最强峰的30％，其表征的数据准确度受仪器条件的影响较大，可能出现较大的误差，因此选取峰强高于30％的峰值作为本发明中吉西他滨前药的晶型特征峰。

进一步优选的，所述的吉西他滨前药的晶型具有如下特征峰：6.3024°、8.8791°、9.1547°、12.5155°、14.849°、15.8584°、17.2425°、17.6573°、18.2639°、20.3665°、21.7442°、22.1401°。

更进一步的，所述的吉西他滨前药的晶型的X-射线粉末衍射的具体参数如下表1：

表1吉西他滨前药晶型的XRD峰值