[发明专利]具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法和在制药中的用途

说明书

本发明属合成药物化学领域，涉及具有显著抗肿瘤活性的包括二芳基乙内酰脲类化合物和β‑内酰胺类化合物及其在制药中的应用。本发明还包括这类化合物、其药用盐及其药物组合物在制备预防或治疗与肿瘤相关疾病的药物中的应用。本发明提供的化合物或其在药学上可接受的盐在体外能通过抑制微管蛋白聚集抑制肿瘤细胞生长的调控机制，在体外、体内可有效抑制裸鼠移植肿瘤的生长，可以用于制备预防或者治疗与肿瘤相关疾病的药物。所述与肿瘤相关疾病包括良、恶性肿瘤以及肿瘤引起的其他疾病。所述的二芳基乙内酰脲类化合物和β‑内酰胺类化合物具有如下通式结构：

技术领域

本发明属化学制药领域,涉及具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法和在制药中的用途，具体涉及二芳基乙内酰脲类和β-内酰胺类化合物及其药学盐或以该类化合物或其药学盐为成分的复方药物及制备方法和在制备预防和治疗肿瘤相关疾病药物中的用途。

背景技术

资料显示，癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，其死亡率仅次于心脑血管疾病、位列第二；据估计，到2020年将有1500万的新增病例，死亡人数将达到1000万；目前癌症的治疗方法有手术治疗、放射治疗、化学治疗(药物治疗)和生物治疗等，其中化疗是最为常见的一种手段，即用一种或多种具有细胞毒性的抗肿瘤药物对癌症患者进行治疗。临床实践显示，由于化疗药物的长期使用或肿瘤细胞自身的突变、许多恶性肿瘤对化疗药物产生耐药性、导致化疗效果减弱或消失，以及传统的抗肿瘤药物由于缺乏选择性导致的毒性,使得化疗药物不能满足临床的需要，因此，寻找更为高效、低毒的新型抗肿瘤药物始终是医药领域的研发热点和急需解决的重要问题。

目前的抗肿瘤药物，按照其作用靶点分为细胞毒药物、激素类药物(如他莫昔芬、来曲唑等)、生物反应调节剂(如白细胞介素-2、干扰素等)、分子靶向性药物(曲妥珠单抗，吉非替尼等)等类别；而作为其中最大的类别，细胞毒药物根据其作用的方式和靶点，又可以细分为DNA靶点类(如烷化剂，铂类，蒽环类等)、微管蛋白靶点类(如长春新碱，紫杉醇等)、核酸转录靶点类(如阿柔比星等)、代谢抑制剂(如甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，阿糖胞苷等)、拓扑异构酶抑制剂(如伊立替康，依托泊苷等)等等；

其中以微管为靶点的药物是化疗药物中重要的一员，是目前治疗前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和其它实体瘤的最有效的化疗药物，紫杉醇作为其中的代表，更是显示出了微管作为肿瘤治疗的药物靶点，具有十分优秀的效果和潜力，是近年来抗肿瘤药物研究的热点之一。

康普立停(Combretastatin A4，CA-4)是一种从南非植物Combretum caffrum中分离得到的化合物，研究显示，它结合于微管蛋白秋水仙碱结合位点，可以有效促进微管的解聚，在体外实验中表现出强烈的肿瘤细胞增殖抑制活性和新生血管抑制活性，但是由于其较差的水溶性和化学不稳定性(易转变为无活性的反式构型)，因此体内作用不理想。业内针对康普立停的结构改造已经取得了重要成果和进展，这些药物可以有效抑制肿瘤增长，但临床试验显示，由于存在一定毒性、最终被批准上市的化合物不多。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供活性更强且副作用更小的新型微管蛋白聚集抑制剂以及血管生成抑制剂以弥补临床的迫切需求，具体提供具有抗肿瘤活性的二芳基乙内酰脲类和β-内酰胺类化合物及其药学盐或以该类化合物或其药学盐为成分的复方药物及制备方法和在制备预防和治疗肿瘤相关疾病药物中的用途。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的现状，提供新的具有抗肿瘤活性的化合物，具体涉及具有抗肿瘤活性的二芳基乙内酰脲类和β-内酰胺类化合物及其药学盐或以该类化合物或其药学盐为成分的复方药物及制备方法和在制备预防和治疗肿瘤相关疾病药物中的用途。

本发明公开了具有通式Ⅰ和Ⅱ结构的二芳基乙内酰脲类化合物和具有通式Ⅲ结构的β-内酰胺类化合物或其药学盐；