[发明专利]一种治疗糖尿病的药物维格列汀化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗糖尿病的药物维格列汀化合物及其制备方法。

背景技术

维格列汀(vildagliptin)是继西他列汀(sitagliptin)后的又一个口服给药的具有选择性、竞争性、可逆的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，维格列汀是由瑞士诺华公司原研药品，于2007年9月获欧盟批准上市，商品名：GALVUS，上市剂型为片剂，规格为50mg。2011年8月，瑞士诺华有限公司生产的维格列汀片(商品名：佳维乐)获得维格列汀片进口注册批件，被国家食品药品监督管理总局批准在中国上市，2012年2月维格列汀进口片剂在我国上市，为我国2型糖尿病的治疗提供了新选择，其应用前景呈现很大潜力。

维格列汀的化学名：(2S)-1-[2-[(3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)氨基]乙酰基]-2-吡咯烷甲腈；分子式：C₁₇H₂₅N₃O₂，分子量:303.4；性状：白色至类白色结晶性粉末；熔点：148.0-150.0℃；其结构式如下：

糖尿病是一种慢性代谢性疾病，患病率逐年上升，2型糖尿病是多基因遗传因素和环境因素共同作用的复杂疾病。二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂是一类新型的抗糖尿病药物，通过诱导促进胰岛素的生物合成和分泌、抑制β细胞凋亡、抑制高血糖素的分泌、减少食物摄取等多种机制发挥降血糖作用，且在控制血糖的同时能逆转糖尿病患者胰岛功能不断恶化的状况，显示了良好的应用前景。维格列汀是二肽基肽酶抑制剂的一个代表药物，在临床研究中无论单独用药还是联合二甲双胍和胰岛素用药，均显示了良好的抗糖尿病作用以及耐受性。

由于维格列汀在水中易分解形成酰胺杂质(即式I，简称杂质A)，加速(40℃，75％相对湿度)和标准(25℃，60％相对湿度)条件情况下，维格列汀的主要代谢物是维格列汀酰胺(1-[2-(3-羟基-金刚烷-1-基-氨基)-乙酰基]-吡咯烷-(2S)-甲酰胺)，其通过将腈基团水解为酰胺而形成。水解在较高湿度和高温度下快速发生。因此本领域存在维格列汀精制过程中必须严格控制温湿度及水分。

同时维格列汀对湿热极不稳定，易降解，产生降解杂质。在维格列汀的质量标准中，主要有两个降解杂质，分别为：2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮(即式II，简称杂质B)，2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮(即式III，简称杂质C)。

由于维格列汀的理化性质决定了其制剂的生产过程需采用干法制粒或干粉直压，然而经长期储存后依然降解严重，造成药品质量下降，给制剂的制备及储存带来了极大的困难。

药品质量直接关系到人民用药安全问题，药品从生产到流通过程中需要贮存和运输才能治病救人，因此，贮存和运输过程中药品的质量显得尤为重要，稳定性是决定药品质量好坏的关键，在药品贮存和运输过程中，稳定性不好，杂质变化大直接影响人民用药安全。因此，有效地降低杂质含量，提高药品稳定性，对人民用药安全至关重要，是国民的大事。

一个原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物活性化合物。因此，保持药物活性化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。

专利CN105777602A公开了一种新晶型的维格列汀，具有纯度高，最大杂质小于0.5‰；稳定性好等优点；其制备方法：维格列汀加入5-8倍丙酮-乙腈-氨水＝3：1-2：0.5-1的混合液中，加热至60℃-70℃，保温30分钟，趁热过滤；滤液30℃-35℃，保温1-2小时；再自然冷却至室温，保温2-3小时，过滤析出的结晶，经室温自然干燥，得到高纯度上述维格列汀晶体。其晶型的X射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)和D值如下：