[发明专利]一种负载双药的杂合前药纳米组合物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种负载双药的杂合前药纳米组合物及其制备方法与应用。所述的纳米组合物包含两亲性聚合物二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇，亲水性药物与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺共价结合形成的两亲性前药，和包裹于上述两种两亲性材料形成的杂合的纳米胶束核中的疏水药物。本发明所得的负载双药的杂合前药纳米组合物能够在血液循环中稳定存在，并且特异性聚集在肿瘤部位。到达肿瘤部位后在肿瘤软组织之间有较好的渗透性，能渗透到肿瘤内部。并且可以有效地聚集在耐药肿瘤细胞内部不被排出，可控地将所负载的药物在肿瘤细胞内释放出来，从而增强药物杀伤力，降低毒副作用。

技术领域

本发明属于纳米药物领域，尤其涉及一种负载双药的杂合前药纳米组合物及其制备方法。

背景技术

近几十年来，纳米科学得到了飞速的发展，在生物医药等领域掀起了巨大的变革。纳米 药物的迅猛发展，对传统小分子药物在体内的传输产生了深远的影响。广义的说，纳米药物 是指利用纳米技术，将药物活性成分装载到纳米材料中，制备出尺度为纳米级的药物，这些 纳米药物可以输送药物活性成分至体内靶点位置，进而释放药物发挥其活性作用。相对小分 子药物来说，纳米药物既提高了药物疗效，又降低了药物的毒副作用。

化疗药物联合治疗能提高单一药物的治疗效果,是目前临床肿瘤治疗的主要模式,但由于 化疗药物特异性差、不良反应较大,限制了其临床应用。纳米给药系统共递送化疗药物能够联 合多种治疗药物同时作用于靶点,发挥药物间的协同作用,提高疗效并对抗肿瘤细胞的耐药性。 纳米给药系统能够实现药物对肿瘤细胞的靶向传递,大大提高治疗效果并有效减轻不良反应, 改善患者预后，具有广阔的前景。但在设计、制备以及控制同步释放等问题上仍面临着诸多 挑战。

纳米药物载体在肿瘤中的分布直接影响其负载药物的治疗效果，纳米药物在血液循环中 容易被免疫系统所识别进而排除体外，只有在血液循环中稳定存在的纳米颗粒才有可能通过 渗透滞留效应靶向到肿瘤部位。聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)是一种安全,无毒,水溶性 较高的，广泛用于生物医药高分子化合物,其重复单元为氧乙烯基,呈线性或支化链状结构. 聚乙二醇聚合物是迄今为止已知聚合物中蛋白和细胞吸收水平最低的聚合物,能够避免免疫 系统的识别。并且，肿瘤独特的生理病理学特点限制了纳米材料在肿瘤中的深入渗透，限制 纳米药物载体向内部的渗透，阻碍其均匀分布。在众多的纳米颗粒中，小粒径的纳米粒子在 渗透方面表现出更强的优势。因为其在肿瘤基质中，有较弱的渗透阻碍，因而表现出较强的 肿瘤穿透能力。以磷脂为疏水端的两亲性材料形成的纳米胶束粒径极小，并且具有较高的稳 定性。然而，在一个理想的给药系统中，给药系统通过对外界环境的细微刺激做出响应，并 产生相应的物理结构或化学性质的变化来达到控释目的。两亲性磷脂类聚合物所形成的胶束 在使用中药物控释性不良，而且亲水性与疏水性的药物的共同递送能力较差，因此其应用被 限制。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种负载双药的杂合前药纳米组合物及其 制备方法与应用。

本发明将亲水药物的结构适当通过化学敏感键进行亲脂化修饰，合成既亲水又亲脂的两 亲性前药，进而制备环境响应的两亲性前药的纳米制剂，并且通过共组装制备PEG化的载双 药的环境敏感型小粒径纳米药物。

一方面，本发明提供一种负载双药的杂合前药纳米组合物，其包含：两亲性的二硬脂酰 基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇，亲水性药物与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)共价结合(例 如通过pH裂解的苯甲酰亚氨键)形成的两亲性前药(简称前药)，和包裹于由上述两者即所 述两亲性前药与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇形成的杂合的纳米胶束核中的疏水药物。

本发明所述亲水性药物与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)共价结合(例如通过pH裂 解的苯甲酰亚氨键)形成的两亲性(即亲水性和亲油性)的前药，该前药可在体内环境(pH 值5.0-6.8)中裂解苯甲酰亚氨键，从而释放亲水性药物。