[发明专利]PDK1抑制剂、含有该抑制剂的组合物及用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种PDK1抑制剂、含有 该抑制剂的组合物及用途。

背景技术

1920年中世纪大萧条时期，农夫们发现大量牛羊死于异常出血。兽 医与农夫们共同寻找原因，最终锁定了一种被当做饲料的植物即草木犀。 威斯康星农业大学的卡尔·林克和他的学生们用了6年的时间将这种植物 提纯，最终找到了使得血液不能正常凝固的物质—香豆素。

1941年，威斯康星校友研究基金会支持了通过氧化香豆素合成具有 拮抗维生素K作用的双香豆素这项研究。几乎在同时期，林克将香豆素及 其衍生物用作灭鼠剂，同时具有前瞻思维的纽约医院/康奈尔医疗中心的医 生欧文莱特将其用于治疗血栓，但由于医生们依然畏惧给予病人灭鼠剂， 所以其临床应用仍不广泛。直到1955年，香豆素通过华林法用于治疗心 肌梗死开创了先河，自此香豆素类抗凝剂在临床应用中迅猛发展起来。

目前所知，香豆素类衍生物具有抗凝血、抗肿瘤、降压、抗细胞增生、 抗菌、抗艾滋病、抗疲劳及增强自身免疫能力等功效，其中双香豆素为临 床上实用的抗凝血剂。另外，随着科学的不断发展进步，近年来还发现了 双香豆素可作为抗菌剂、HIV-1整合酶、脲酶等的抑制剂。双香豆素为香 豆素类抗凝药物，目前临床上一般将其与肝素一起用于深静脉血栓。双香 豆素的化学结构与维生素K类似，因此可通过竞争性抑制肝脏对维生素K 的利用，进而干扰肝脏对凝血因子的正常合成，而起到抗凝血作用。

要了解双香豆素抗凝作用的机制，则需要对维生素K的代谢有较好 的理解。维生素K可由正常饮食及胃肠道菌群产生，吸收入人体内后大部 分储存在肝脏中，在NADH醌酮氧化还原酶(NQO1)的作用下可以还原 成维生素KH2的形式，维生素KH2在γ羧化酶的作用下可使凝血因子(11， VII，IX，X，蛋白C和S)氨基末端的谷氨酸盐羧化，进而活化凝血因子。 维生素KH2此时已被氧化为维生素K环氧化物，其可在维生素K环氧化 物还原酶(VKOR)的作用下还原成维生素KH2。另外，双香豆素可以与 NQO1及VKOR相结合，抑制其生物活性，干扰维生素K的代谢，进一 步抑制凝血因子的活化，起到抗凝作用。

对于癌症的治疗目前一直是医学领域的一大难题，虽然全世界每年都 会有大量的经费投入到癌症的治疗中，然而肿瘤的治疗依然是目前科学界 无法取得突破的一个难点。目前临床上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类 药物，而这类药物普遍存在选择性差，毒副作用强，易产生耐药性等缺点。 随着医学科技的发展，恶性肿瘤细胞内信号转导、细胞周期调节、细胞凋 亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等过程被逐渐阐明。 基于此，一些与肿瘤细胞分化增殖及转移相关的细胞信号转导通路的关键 酶作为药物筛选的靶点，发现选择性作用于靶点的高效、低毒且特异性强 的抗癌药物正逐渐成为一个新的抗癌研究方向。例如，2007年，《癌症细 胞》杂质就刊登了一篇关于加拿大阿尔伯塔大学学者的一篇论文，揭示了 DCA(二氯乙酸钠)的抗癌特性。如今，DCA被作为特异性地PDK1抑 制剂进而用于肿瘤治疗。然而人们慢慢发现，长期暴露于该药物，易引起 外周神经毒性。因此，提供新型的PDK1抑制剂，且不引起外周神经毒性 的物质用于肿瘤的治疗中是学者们亟待深入研究的一个新的研究方向和 科研思路。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种双香豆素在制备用于治疗和/或预防卵 巢癌的药物中的应用，本申请通过探究双香豆素和卵巢癌的关系从而为卵 巢癌的治疗或者预防提供了思路，同时也从新的角度解开双香豆素在防治 卵巢癌的机制。

更为具体的，在本申请的，双香豆素是通过作为PDK1的抑制剂实现 在制备治疗和/或预防卵巢癌的药物中的应用的。对于以NQO1的抑制剂 为出发点的肿瘤防治中，值得一提的是，NQO1做为酶，其主要功能是解 毒作用，它可以降低活性氧的积累，因此其抑制剂有抗肿瘤的作用。

经过研究发现，双香豆素可以同时抑制SAPK及NF-κB的活性，虽 然抑制SAPK的活性可以上调NQO1缺失细胞NQO1基因的表达进而抗 调亡，然而双香豆素抑制NF-κB的活性占主要作用，其抗凋亡作用的减弱 间接促进了TNFα诱导的HeLa细胞的凋亡。事实上，双香豆素抗肿瘤的 探讨正逐渐增多，人们研究了其对胶质瘤、乳腺癌、泌尿生殖系统肿瘤、 黑色素瘤、肺癌、胰腺癌及粒细胞性白血病等各个系统肿瘤的影响，这些 研究中大部分探讨的是双香豆素通过抑制NQO1活性起到抗肿瘤作用。