[发明专利]乙酰苄胺哌啶酰胺类衍生物及其作为脑神经保护剂的应用

说明书

本发明公开了一类具有脑神经保护作用的乙酰苄胺哌啶酰胺类衍生物及其应用，药理实验表明，本发明化合物具有较好的神经元细胞保护作用及显著的体内耐缺氧活性，herg试验表明本发明化合物潜在心脏毒性小，安全性高。所述乙酰苄胺哌啶酰胺类衍生物，为具有如下化学结构通式化合物的游离碱或盐：。

技术领域

本发明涉及一种乙酰苄胺哌啶酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，及其作为脑神经保护剂的应用。

背景技术

脑卒中(cerebral stroke)又称“中风”或“脑血管意外”(cerebral vascularaccident，CVA)是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病，包括出血性和缺血性卒中。脑卒中具有发病率高、致残率高、复发率高、致死率高的特点，是世界性的健康难题。目前使用的抗脑卒中药物主要为溶栓和抗凝血剂、血管扩张剂、自由基清除剂、神经保护剂及一些活血化瘀中药组方等。研究表明，神经保护剂可减小脑梗死面积,不引发出血,无溶栓、抗凝治疗出血的并发症,用前无需进行详细的病因鉴别诊断,其使脑卒中早期预防或治疗成为可能。同时，神经保护剂也是阿尔茨海默病、帕金森氏病或脑肿瘤等脑神经损伤类疾病治疗的主要选择方案之一。

大量神经保护剂药物在临床前研究中具有很好的活性，但进入临床后却因疗效不确切或毒副作用太强而被终止临床(如：selfotel、aptiganel、eliprodil、licostinel、gavestinel、lanicemine、UK-240455、SM-31900等)。分析其可能的原因有以下几个方面(1)进入脑内的药物浓度未达到治疗浓度；(2)治疗时间窗较窄；(3)临床实验方案不完善；(4)出现严重的毒副反应，如精神病样的副反应、运动障碍、认知障碍等；(5)在活性、毒性方面存在人和动物的种属差异。

因此，临床医生及患者仍迫切需要新作用机制、疗效确切、安全可靠的既有抗脑梗塞治疗作用、又能保护受损神经元，尤其是减少中风脑组织损伤，改善卒中后果的脑神经保护剂问世。

在专利CN1381448(申请号02111614.8)中公开了一类芳烷甲酰烷基哌嗪衍生物具有较好脑神经保护及抗脑卒中活性，其中最优选化合物为N1-苯甲酰甲基-N4-苄胺基甲酰甲基哌嗪(IV-23，结构式见式1)，其治疗急性局灶性脑梗塞效果显著、神经系统副作用少，于2006年获得SFDA的新药临床批文。但临床研究发现，IV-23在人体内主要代谢产物羟基代谢产物M1(结构式见式2)属心脏毒性高危险化合物。

因此，现有技术中需要解决的技术问题是公开一类乙酰苄胺哌啶酰胺类衍生物及其作为脑神经保护剂的应用，以克服现有神经保护剂类药物存在的活性弱、心脏毒性大等缺陷。

发明内容

本发明人经研究发现：通过对IV-23结构中的“苯乙酮”结构片段进行合理改造，可避免式2中“苯甲醇”片段类毒性代谢物的产生，从而减少此类化合物心脏毒性风险，最终可获得神经保护活性高、心脏毒性副作用小的化合物。经结构改造得到神经保护作用好，但同时心脏毒性低的化合物需经合成、药理等试验来验证。

本发明人经大量试验最终发现一类乙酰苄胺哌啶酰胺类衍生物，作为脑神经保护剂对神经元细胞保护活性较高，且潜在心脏毒性副作用小，具有深入开发价值。

根据本发明的一个方面，本发明提供了乙酰苄胺哌啶酰胺类衍生物，所述乙酰苄胺哌啶酰胺类衍生物为具有以下化学结构通式的化合物游离碱或盐：

其中：

Ar代表：

R₁，R₂代表氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、F或Cl中的一种。

根据本发明的某些实施方式，所述乙酰苄胺哌啶酰胺类衍生物中R₁，R₂为氢、甲氧基或羟基。