[发明专利]一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法

说明书

本发明涉及一种艾日布林中间体及其制备方法。具体而言，本发明涉及一种如式II所示的化合物，其中，Ar为C_1‑10烷基取代或烷基氧基取代的芳基；优选为对位被C_1‑10烷基取代的苯基，更优选为对位被乙基取代的苯基。本发明还特别涉及一种如式II所示的化合物的制备方法，该方法具有反应条件温和，操作和纯化简便，合成成本低廉等优点，适于大规模生产。

技术领域

本发明涉及一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法。

背景技术

艾日布林(如式I所示)是对海洋天然产物Halichondria okadai中提取的大环内酯类化合物halichondrin B进行结构优化的衍生物，是一种软海绵素类微管动力学抑制剂。自从2010年11月15日FDA首次批准甲磺酸艾日布林(Halaven)注射液用于治疗至少接受过两种化疗方案的转移性乳腺癌患者以来，卫材公司积极拓展艾日布林的新适应症。2016年1月28日FDA批准其用于二线治疗不能手术切除或转移性脂肪肉瘤，成为全球首个可显著延长晚期软组织肉瘤患者生存的新型抗癌药。目前该药已获批用于全球60多个国家的转移性乳腺癌的治疗，以及美国、日本和欧盟批准用于不可切除性或转移性软组织肉瘤。此外，卫材于也在2016年8月向中国食品和药品监督管理总局提交了Halaven治疗局部晚期或转移性乳腺癌的新药申请。近期的非临床研究和转化研究表明，除了具有抗有丝分裂效果外，Halaven在晚期乳腺癌肿瘤组织中还能够诱导肿瘤血管重塑、提高肿瘤核心区域的血管灌注和渗透性、降低肿瘤微环境缺氧程度。此外，Halaven还能改善上皮细胞状态，降低乳腺癌细胞的迁移能力。

艾日布林分子结构复杂，含有40个碳原子，其中19个碳原子具有手性中心，目前的市场药物供应只能通过全合成的途径来实现，路线非常复杂，因此对合成路线设计和合成工艺开发存在非常大的挑战，尤其需要对各个手性中心进行精确地高选择性控制。

目前对艾日布林的合成主要是通过对复杂程度相当的三个中间体进行汇聚式合成来实现的，如式II所示的手性化合物是其中的一个关键中间体。但是文献和专利中对化合物II的合成报道非常有限。

卫材公司在专利WO2005118565A1中提出从葡醛内酯出发，经过20步合成了化合物II。在将芳基砜基基团引入母环结构的过程中，使用了苯基砜基膦酸酯，但是其所对应的原料苯甲砜成本较高。正大天晴公司在CN104860978A中也披露了类似的中间体及其制备方法。

发明内容

针对现有如式II所示的艾日布林关键中间体的合成方法非常有限，本发明提供了一种新的艾日布林中间体(如式II和IIa所示)及其合成方法，该路线反应条件温和，操作简便，合成成本低廉，适于大规模生产用于合成如式II所示的艾日布林中间体。

其中，Ar为C_1-10烷基取代或烷基氧基取代的芳基；优选为对位被C_1-10烷基取代的苯基，更优选为对位被乙基取代的苯基。

本发明提供了一条合成式(IIa)所示的艾日布林中间体的制备方法，

具体来说，该合成方法包括以下步骤：

1)如式XI所示的酮化合物与如式XII所示的化合物在丁基锂的作用下发生缩合反应得到如式X所示的化合物；

2)式X化合物在三甲基碘硅烷的作用下去羟基保护得到如式IX所示的化合物；

3)式IX化合物在醋酸硼氢化钠的作用下发生双键还原反应得到如式VIII所示的化合物；

4)式VIII化合物在碳酸钾的作用下去苯甲酸酯保护得到如式VII所示的化合物；