[发明专利]一种医药中间体苯甲酰甲酸的合成方法

说明书

一种医药中间体苯甲酰甲酸的合成方法，主要包括如下步骤：在反应容器中加入3mol的1‑苯基‑2‑溴乙醇，6‑8mol的β‑丙内酯溶液，升高溶液温度至50‑60℃，控制搅拌速度190‑230rpm,分2‑4次加入钛酸四乙酯，每次5‑8min加完，间隔30—40min,反应90‑120min,析出沉淀，过滤，溴化钠溶液洗涤，合并滤液和洗涤液，加入硫酸氢钠溶液，调节pH至4‑6，用2‑甲基‑3‑戊酮溶液提取3‑6次，2‑甲基戊烷溶液提取5‑8次，在1‑甲基萘溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品苯甲酰甲酸。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体苯甲酰甲酸的合成方法。

背景技术

苯甲酰甲酸是一类含羰基、羧酸基和酯基的化合物，属于α-酮酸酯类化合物。由于其具有多个活性基团,而表现出多种特殊的性质,可与多种试剂作用合成重要的医药中间体。但是，现有的合成方法大多采用苯甲酰腈在浓盐酸催化下，水解生成苯甲酰甲酸，过程比较复杂，最终收率并不很高，因此，有必要提出一种新的合成方法，这对于进一步提高产品的质量和收率，减少副产物含量具有重要的经济意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种医药中间体苯甲酰甲酸的合成方法，包括如下步骤：

(i)在反应容器中加入3mol的1-苯基-2-溴乙醇，6-8mol的β-丙内酯溶液，升高溶液温度至50-60℃，控制搅拌速度190-230rpm,分2-4次加入钛酸四乙酯，每次5-8min加完，间隔30—40min,反应90-120min,析出沉淀，过滤，溴化钠溶液洗涤，合并滤液和洗涤液，加入硫酸氢钠溶液，调节pH至4-6，用2-甲基-3-戊酮溶液提取3-6次，2-甲基戊烷溶液提取5-8次，在1-甲基萘溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品苯甲酰甲酸；其中，步骤(i)所述的β-丙内酯溶液质量分数为80—86％，步骤(i)所述的溴化钠溶液质量分数为30—37％，步骤(i)所述的硫酸氢钠溶液质量分数为20—26％，步骤(i)所述的2-甲基-3-戊酮溶液质量分数为70-78％，步骤(i)所述的2-甲基戊烷溶液质量分数为80-85％，步骤(i)所述的1-甲基萘溶液质量分数为92-96％。

整个反应过程可用如下反应式表示：

本发明优点在于：减少了反应的中间环节，缩短了反应时间，提高了反应收率。

具体实施方式

下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：

实例1：

在反应容器中加入3mol的1-苯基-2-溴乙醇，6mol质量分数为80％的β-丙内酯溶液，升高溶液温度至50℃，控制搅拌速度190rpm,分2次加入钛酸四乙酯，每次5min加完，间隔30min,反应90min,析出沉淀，过滤，质量分数为30％的溴化钠溶液洗涤，合并滤液和洗涤液，加入质量分数为20％的硫酸氢钠溶液，调节pH至4，用质量分数为70％的2-甲基-3-戊酮溶液提取3次，质量分数为80％的2-甲基戊烷溶液提取5次，在质量分数为92％的1-甲基萘溶液中重结晶，无水硫酸钙脱水剂脱水，得成品苯甲酰甲酸409.5g，收率91％。

实例2：

在反应容器中加入3mol的1-苯基-2-溴乙醇，7mol质量分数为83％的β-丙内酯溶液，升高溶液温度至55℃，控制搅拌速度210rpm,分3次加入钛酸四乙酯，每次6min加完，间隔35min,反应110min,析出沉淀，过滤，质量分数为33％溴化钠溶液洗涤，合并滤液和洗涤液，加入质量分数为23％硫酸氢钠溶液，调节pH至5，用质量分数为73％的2-甲基-3-戊酮溶液提取5次，质量分数为82％的2-甲基戊烷溶液提取6次，在质量分数为94％的1-甲基萘溶液中重结晶，无水碳酸钾脱水剂脱水，得成品苯甲酰甲酸418.5g，收率93％。

实例3：

在反应容器中加入3mol的1-苯基-2-溴乙醇，8mol质量分数为86％的β-丙内酯溶液，升高溶液温度至60℃，控制搅拌速度230rpm,分4次加入钛酸四乙酯，每次8min加完，间隔40min,反应120min,析出沉淀，过滤，质量分数为37％的溴化钠溶液洗涤，合并滤液和洗涤液，加入质量分数为26％的硫酸氢钠溶液，调节pH至6，用质量分数为78％的2-甲基-3-戊酮溶液提取6次，质量分数为85％的2-甲基戊烷溶液提取8次，在质量分数为96％的1-甲基萘溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品苯甲酰甲酸432g，收率96％。