[发明专利]一种NO供体型他汀衍生物、制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种具有通式(Ⅰ)所示结构式的化合物，该化合物具有较好的NO释放活性，具有较好的应用前景，可用于抗炎、抗血栓形成、抗血小板活性、降低胆固醇和甘油三酯水平和/或提高高密度脂蛋白水平、治疗外周局部缺血、糖尿病人的血管并发症或者动脉粥样硬化等方面。本发明还提供了制备所述化合物的方法。

技术领域

本发明涉及制药及药物化学领域，涉及一种NO供体型他汀衍生物、制备方法和应用，具体涉及一种N-芳基-N′-羟基胍类NO供体型他汀衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

一氧化氮(Nitric oxide，NO)是上世纪80年代在哺乳动物体内发现的一种执行信使作用的重要的气体小分子，1992年被美国Science杂志评选为年度明星分子。从上世纪80年代末开始，人们主要研究了N0的生理功能。发现其可舒张血管，参与血压调节；降低血小板的聚集，有抗血栓的功能；它也可以抑制血管平滑肌增殖，有抗动脉粥样硬化作用；可影响中枢神经系统神经递质的释放；可通过非特异杀伤胞内细菌、寄生虫及恶性肿瘤细胞等而增强机体的非特异性免疫功能；可通过抑制T淋巴细胞的增殖而抑制机体的特异性免疫；以及可以保护消化系统等的生理作用。

他汀类药物即羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂是目前最为有效、临床应用最广泛的血脂调节药物。他汀类药物可以有效降低血浆总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平，还可以大幅度降低甘油三酯(TG)并升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。一些临床试验已经证明，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂即他汀类药物具有降低冠状动脉疾病和中风风险的作用[Izzat NN等.The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，2000，293：315；Gotto Jr等.American Journal of Cardiology，2005，96：34F-38F.]。但是这种保护作用需要较高剂量且需数天至数周后才能显现，这就限制了其在这方面的应用。并且他汀类药物也有一定的安全风险。肌毒性是他汀类药物的主要不良反应，肌毒性的临床表现为肌痛、肌触痛、肌无力，并伴有肌酸激酶升高，最严重的为横纹肌溶解症，但这种不良反应极为罕见。西立伐他汀因为用药不当引起了严重横纹肌溶解而于2001年退市。

因此，开发出一类在调节血脂的同时还具有抗炎、抗血栓形成、抗血小板活性以及减小或消除肌毒性等功能的药物将极具市场前景。将NO供体与现有他汀类药物通过某些连接基骈合成为孪药，使其进入机体后同时发挥原药和NO的共同作用，达到协同增效目的。根据这种理念，NicOx公司已经合成了多种孪药，包括NO供体型普伐他汀(NCX-6550)、NO供体型氟伐他汀(NCX-6553)、NO供体型阿托伐他汀(NCX-6560)。这些新药的降血脂活性与相应的他汀类药物相当或更强，同时具备了一些新的功能，如NCX-6550表现出了比普伐他汀更强的抗炎活性，NCX-6550和NCX-6553都可抑制主动脉平滑肌的增殖。根据NicOx公司发布的信息称NCX-6560具有比阿托伐他汀更好的安全性和耐受性(http://www.nicox.com/asp/NCX6560.asp)，而且有抗凝血和抗炎功能。

N-羟基胍类化合物是另一种有效的N0供体。研究发现，N-羟基胍类化合物在体内有抗白血病细胞和抗肿瘤活性，这类化合物在体内释放的NO是细胞生长抑制和细胞毒性的原因。研究还发现这类化合物有抗高血压活性，一些化合物对缺血再灌注有保护作用。