[发明专利]丙戊酸磷脂衍生物的多晶型物及制备方法

说明书

本发明涉及1‑棕榈酰‑2‑丙戊酰‑sn‑甘油基‑3‑磷脂酰胆碱(C₁₆‑DP‑VPA)的四种多晶型物：晶型A、晶型B、晶型C和晶型D，及其制备方法。本发明提供的C₁₆‑DP‑VPA的晶型A和晶型B具有良好的稳定性，利于临床储存和使用，能够满足制剂需要，适合药物开发。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种丙戊酸磷脂衍生物的多晶型物及制备方法，具体涉及1-棕榈酰-2-丙戊酰-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱(C₁₆-DP-VPA)的多晶型物及其制备方法。

背景技术

癫痫是一种由多种病因引起的脑部慢性疾患，以脑部神经元过度放电所致的突然、反复和短暂的中枢神经系统功能失常为特征。癫痫发作时，身体某一部位或整个身体短暂非自主性抽搐(即部分性发作或全身性发作)，有时伴有意识丧失和尿便失禁。癫痫发作不仅给患者带来躯体和精神上的痛苦，也加大了医疗保健的负担，已成为重要的社会问题。丙戊酸(VPA)是报道得最多的抗癫痫药，但其存在胃-肠刺激、骨髓抑制(尤其表现为再生障碍性贫血和血小板减少症)以及肝功能障碍等VPA诱导的副作用，并且其药物半衰期短，即使作为缓释制剂服用每日仍需几次服药。

中国专利申请01815173.6公开了一种丙戊酸磷脂衍生物及其制备方法，该磷脂衍生物(DP-VPA)为混合物，其两组分分别为1-棕榈酰-2-丙戊酰-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱(C₁₆-DP-VPA)，1-硬脂酰-2-丙戊酰-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱(C₁₈-DP-VPA)，结构式分别如下所示：

两组分比例C₁₆-DP-VPA:C₁₈-DP-VPA为15±5％:85±5％，该药由以色列D-Pharm公司开发，用于治疗癫痫，目前正处于临床研究阶段。

DP-VPA为强力抗惊厥剂，其本质是以溶血磷脂酰胆碱为载体，将活性成分VPA(丙戊酸)在sn-2位置通过酯键连接磷脂，由于磷脂化合物本质是疏水的，故可以渗透生物膜和壁垒，从而促使药物向细胞或器官，例如向需要其作用的脑内运输，VPA可通过DP-VPA化合物在磷脂的位置sn-2处在磷脂酶A₂或任何其他脂酶或酯酶作用下的裂解而释放出来。丙戊酸部分在病灶部位的调节释放可以进一步改善药物的治疗指数，因为潜在副作用和毒性减少的同时药物的效力预计将增加。该化合物与VPA目前使用的剂量相比低得多，而治疗剂量的降低进而又降低了毒理学风险及伴随的副作用，同时也降低了其与其他药物之间不希望的相互作用的危险。此外，该化合物具有比VPA显著改善的药代动力学性质(例如，大大延长在血清和脑组织中的半衰期)。该化合物有望成为一类优异的抗癫痫药。

药物的多晶型是影响药品质量的因素之一，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物学活性等方面存在差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度以及临床疗效等。因此，深入研究找到具备良好化学稳定性的多晶型物以改善C₁₆-DP-VPA、C₁₈-DP-VPA各方面的性质是很有必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供1-棕榈酰-2-丙戊酰-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱(C₁₆-DP-VPA)的四种多晶型物：晶型A、晶型B、晶型C和晶型D，及其制备方法。

本发明的目的可通过如下技术方案实现：

C₁₆-DP-VPA晶型A