[发明专利]一种药物组合物及用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种药物组合物，该组合物包含泰瑞拉奉和精氨酸。

背景技术

泰瑞拉奉，化学名称：2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1,3]噁嗪[5-b]吡唑，结构如式(I)所示。泰瑞拉奉是基于先导化合物依达拉奉结构，通过分子骨架迁越药物设计方法，设计和合成的一个的全新化合物(ZL 200910129816.3)。体外试验表明泰瑞拉奉具有显著清除羟氧和超氧自由基作用。体内试验表明泰瑞拉奉能呈剂量依赖性地显著改善脑缺血再灌注动物的神经缺陷症状，缩小脑梗死面积，降低脑损伤程度，减轻脑水肿，抑制受损脑组织的脂质过氧化。药效明显优于依达拉奉，是具有较好临床应用特点的脑神经保护药。泰瑞拉奉结构刚性、化学性质稳定，在水或者通常有机溶剂中溶解度都比较小，基本不溶于水，成药性较差。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有药用价值的组合物，该组合物由泰瑞拉奉和精氨酸组合而成。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种药物组合物，由式I所示的泰瑞拉奉和式II所示的精氨酸组合而成。

该药物组合物是由泰瑞拉奉的大π共轭系统和精氨酸胍基离子通过π-离子作用力而形成的泰瑞拉奉-精氨酸组合物；所述的药物组合物中泰瑞拉奉和精氨酸的摩尔比为1：1～1：6，优选为1：4～1：6。

泰瑞拉奉化学结构呈杂环生物碱的结构特点，但和一般氮杂环不同，泰瑞拉奉不呈碱性。泰瑞拉奉因亚胺氢原子的电子云分布于大π共轭系统，反而使泰瑞拉奉具有路易斯酸的特性。

精氨酸与π共轭系统具有较强的π-离子作用力，根据这一特点，泰瑞拉奉大π共轭系统可以与多个精氨酸形成π-离子作用力，形成多少与pH值密切相关。如表1所示：在pH8.5～9.0之间，泰瑞拉奉-精氨酸组合物中泰瑞拉奉与氨基酸的摩尔比在1：1～1：6之间。泰瑞拉奉有3环6个面，最多可以和6个精氨酸胍基离子通过π-离子作用力而形成组合物，如下式所示：

表1.pH值对药物组合物中泰瑞拉奉和精氨酸的摩尔比影响

本发明所述的药物组合物的由制备方法，步骤如下：精氨酸溶于注射用水中，溶液加热到80～90℃，再加入泰瑞拉奉，待泰瑞拉奉溶解后，冷却至30～40℃左右调节pH至8.5～9.0，在2～6℃冷却4h，过滤，滤液真空浓缩至干，得到泰瑞拉奉-精氨酸组合物。其中，所述的精氨酸、泰瑞拉奉和注射用水的用量比为1～5：0.5～5：100(w/w/v，单位：g/g/ml)。

泰瑞拉奉可以和1～6个精氨酸通过π-离子作用力而形成泰瑞拉奉-精氨酸组合物，精氨酸越多，泰瑞拉奉-精氨酸组合物的水溶性越好，使得泰瑞拉奉-精氨酸组合物在水中的溶解度较泰瑞拉奉有显著的提高，从而为泰瑞拉奉血管内给药途径成为可能。

因此，本发明的另一个目的是提供含有所述的药物组合物的可注射用的药物制剂。上述药物制剂是以泰瑞拉奉-精氨酸组合物为活性成份，添加适当的赋形剂制备得到的可注射用的药物制剂。冻干粉针剂中常用的赋形剂骨架材料主要有甘露醇、乳糖、葡萄糖、精氨酸、右旋糖苷等，以上赋形剂骨架材料均能达到制剂要求，用量也相近。由于甘露醇为常规赋形剂，就成本控制而言，优选甘露醇为赋形剂较为适合。

所述的可注射用的药物制剂中，赋形剂甘露醇的用量是泰瑞拉奉-精氨酸组合物的3.33倍或3.33倍以上，就成本控制而言，优选3.33倍。

所述的药物制剂优选制成为注射用冻干粉针剂、喷雾干燥无菌粉针剂。

本发明的另一个目的是提供所述的药物组合物在制备治疗或预防心脑血管疾病药物中的应用。药效实验表明，本发明泰瑞拉奉能呈剂量依赖性地显著地改善脑缺血再灌注动物的神经缺陷症状，减小脑梗死面积。

附图说明

图1为泰瑞拉奉、依达拉奉的脑梗死面积的剂量效应比较图。

图2为泰瑞拉奉、依达拉奉的药效强度比较图，P＝0.004。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明的技术方案做进一步说明。

实施例1 泰瑞拉奉-精氨酸组合物1的制备

在100ml注射用水中，加入精氨酸1g，溶液加热到80℃，加入泰瑞拉奉1g，溶解后，冷却30℃左右调节pH9.0，在4℃冷却4h，过滤，滤液真空浓缩至干，得到泰瑞拉奉-精氨酸组合物1。

HPLC测定组合物1中泰瑞拉奉与精氨酸摩尔比为1：1.49。

实施例2 泰瑞拉奉-精氨酸组合物2的制备