[发明专利]作为ALK/FAK/IGF1R多激酶抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物的药物制剂组合物及其制备方法

说明书

本发明提供了ALK/FAK/IGF1R多激酶抑制剂式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制剂组合物。具体涉及片剂、胶囊剂或颗粒剂，尤其是片剂处方及其制备方法，药物和羟丙甲纤维素或羟丙甲纤维素‑衍生物聚合物的新型组合物以及制备方法。

技术领域

本发明涉及一种吡咯并嘧啶衍生物的药物制剂。具体地，本发明涉及ALK/FAK/IGF1R多激酶抑制剂N-异丙基-2-((2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐用于临床的稳定制剂，如片剂、胶囊剂或颗粒剂。

背景技术

式(I)化合物N-异丙基-2-((2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺是一种ALK、FAK、IGF1R多激酶抑制剂，这些靶标与肿瘤的发生、发展均有密切关系。申请号为201110002776.3和201280004821.1的专利均已描述了此化合物在治疗哺乳动物(优选人)的肿瘤生长和癌症转移方面应用的良好前景。

适用于制备式(I)化合物的口服固体制剂受限于式(I)化合物游离碱的差水溶性、弱碱性以及易氧化性。例如在胃的环境中(pH约1-2)，式(I)化合物具有约30mg/ml的饱和溶解度，随着pH的升高，式(I)化合物的溶解度呈指数急剧下降，至pH6.8时溶解度仅为约4μg/ml，这意味着溶解于胃液中的式(I)化合物转移至肠道中时，显著量的式(I)化合物可能会析出，吸收减少，进而降低其生物利用度。另外，化合物结构中含有大量的仲胺和叔胺，导致其在生产和贮存中，极易氧化，产生降解杂质。较低的生物利用度和易氧化的不稳定性是式(I)化合物制剂面临的挑战。

本发明旨在提供临床上使用安全、有效、质量可控的式(I)化合物制剂以及制备方法。提高其体内生物利用度，并且将主要由氧化产生的降解杂质控制在安全范围内。具体涉及片剂、胶囊剂或颗粒剂，尤其是片剂处方及其制备方法，药物和羟丙甲纤维素和或羟丙甲纤维素-衍生物聚合物的新型组合物以及制备方法。

发明内容

本发明提供一种式(I)化合物制剂组合物以及制备方法。所述制剂组合物包含式(I)化合物或其可药学上可接受的盐，还包含填充剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂中的至少一种。填充剂又称为稀释剂，包括对于药学领域人员显而易见的淀粉、蔗糖、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机盐类以及糖醇类等。在本发明的一个优选实施例中所选填充剂是微晶纤维素PH102。由于式(I)化合物结构中含有仲胺基团，为了避免可能发生的美拉德反应，处方中应该尽量避免使用乳糖。崩解剂包括干淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮。本发明的一些实施例中优选崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。表面活性剂包括离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂。离子型表面活性剂主要包括阴离子表面活性剂，如高级脂肪醇硫酸酯、脂肪族磺酸化物、烷基芳基磺酸化物和烷基萘磺酸化物，非离子型表面活性剂包括环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、饱和或者不饱和的C8-C20酸的乙二醇或甘油酯、饱和或不饱和的C8-C20酸的聚氧乙烯酯、和/或不饱和的C8-C20酸的聚氧乙烯醚、饱和或不饱和的C10-C20酸的聚乙烯醇或脱水山梨醇酯。本发明的一些实施例中表面活性剂优选十二烷基硫酸钠，一些实施例中表面活性剂优选泊洛沙姆。在一些实施例中，表面活性剂可显著提高式(I)化合物片的体外溶出度和体内生物利用度。润滑剂包括对于药学领域人员显而易见的硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、硬脂酸富马酸钠。式(I)化合物片的制备工艺包括对于药学领域人员显而易见的干法制粒、湿法制粒或者直接压片工艺。