[发明专利]医药中间体芳基酮香豆素衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种酮类化合物的合成方法，更特别地涉及一种芳基酮香豆素衍生物的合成方法，属于有机化学合成尤其是医药中间体合成领域。

背景技术

在有机化学领域中，香豆素类化合物及其衍生物结构广泛存在于天然活性化合物和药物化合物之中，其作为一种重要的杂环化合物而备受瞩目。

正是由于香豆素类化合物如此重要的作用和药用潜力，因此，研究新型的香豆素类衍生物的合成方法一直是合成化学领域的重要课题。

传统的香豆素类化合物的合成方法是涉及醛酮类化合物的缩合反应，然而这些方法导致底物的应用受到极大的限制。由于香豆素类衍生物种类繁多，单纯依靠缩合反应不能够满足工业应用的需求。近年来，现有技术中为解决这些问题而陆陆续续报道了多种香豆素类衍生物的合成方法，例如：

Wei We等（“Direct and metal-free arylsulfonylation o f alkynes with sulfonylhydrazides for the construction of 3-sulfonated coumarins ”,Chem. Commun .,2015,51,768-771）报道了一种3-磺酸基香豆素的合成方法镍，其反应式如下：

Li Yue wen 等（“Copper-Catalyzed Direct Trifluoromethylation of Propiolates : Construction of Trifluoromethylated Coumarins”,Organic Letters,2014,16（16）,4240-4243）报道了一种三氟甲基化香豆素的合成工艺，其反应式如下所示：

然而，现有方法往往存在一些问题而不利于规模化的生产，如需要加入合成产率不够理想、工艺条件较为苛刻等。

此外，羰基也是有机化学中一类常见的活性基团，其具有良好的反应活性，从而可以作为起始基团而转化成多种其它基团，因此如何在香豆素结构上引入羰基尤其是芳羰基（也即芳基酮），也是目前研究的一个方向。但迄今为止，此类报道很少。

为了克服此类问题，本发明人经过大量的研究而提出了一种芳基酮香豆素衍生物的合成方法，通过催化剂等多种因素的综合选择和组合，从而可以高产率得到目的产物，在工业上具有良好的应用价值和生产潜力。

发明内容

为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。

具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（III）所示芳基酮香豆素衍生物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于双组分催化剂、氧化剂、反应助剂和碱存在下，下式（I）化合物和下式（II）化合物发生反应，从而得到所述式（III）化合物，

其中，R₁选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或卤素；

R₂为苯基、萘基、带有取代基的苯基或带有取代基的萘基，所述取代基为C₁-C₆烷基或卤素；

R₃为H或C₁-C₆烷基；

R₄为C₁-C₆烷基。

在本发明的所述合成方法中，所述C₁-C₆烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基或正己基等。

在本发明的所述合成方法中，所述C₁-C₆烷氧基的含义是指上述定义的C₁-C₆烷基与氧原子相连后得到的基团。

在本发明的所述合成方法中，所述卤素即卤族原子，例如可为F、Cl、Br或I等。

在本发明的所述合成方法中，R₄为上述定义的C₁-C₆烷基，优选为叔丁基或叔戊基，最优选为叔戊基。