[发明专利]一种利扎曲普坦的制备方法

权利要求书

1.一种利扎曲普坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以5-甲基色胺为原料，经过氨基甲基化、溴代、Boc氨基保护、三氮唑取代、Boc脱保护五个步骤得到了利扎曲普坦，制备过程如下：

具体为步骤(1)：以5-甲基色胺为原料，和甲基化试剂，在碱性试剂催化下，TLC监测反应进程，生成5-甲基-N，N-二甲基色胺，即式1。

步骤(2)：以步骤(1)得到的5-甲基-N，N-二甲基色胺与溴代试剂和引发剂反应，得到5-溴甲基-N，N-二甲基色胺，即式2。

步骤(3)：以步骤(2)得到的5-溴甲基-N，N-二甲基色胺与Boc酸酐在碱催化下反应，进行吲哚环上N保护，生成Boc保护的5-溴甲基-N，N-二甲基色胺，即式3。

步骤(4)：以步骤(3)得到的Boc保护5-溴甲基-N，N-二甲基色胺在碱催化下与1，2，4三氮唑反应，得到式4。

步骤(5)：将步骤(4)得到的在氯化氢催化下脱保护，生成利扎曲普坦，即式5。

2.根据权利要求1所述的一种利扎曲普坦的制备方法，其特征还在于：所述步骤(1)中甲基化反应的溶剂选择于二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、二氯乙烷、丙酮、甲苯的一种或几种的混合溶剂，步骤(2)中溴代反应的溶剂选自于二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳的一种或几种的混合，步骤(3)中Boc保护反应溶剂选自于二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、丙酮、水的一种或几种的混合溶剂，步骤(4)中溶剂选自于丙酮、DMF、DMSO、二氧六环、四氢呋喃、甲苯的一种或几种混合，步骤(5)中Boc脱保护的溶剂选自于二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、丙酮的一种或几种混合。

3.根据权利要求1所述的一种利扎曲普坦的制备方法，其特征还在于：所述步骤(1)中所用的碱选自于三乙胺，吡啶，氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾中的一种，所用的甲基化试剂选择硫酸二甲酯，步骤(2)中的溴代试剂选自于NBS、溴水中的一种，步骤(3)中碱催化试剂选自于三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠中的一种，步骤(4)中碱试剂选择三乙胺，吡啶中的一种。

4.根据权利要求1所述的一种利扎曲普坦的制备方法，其特征还在于：所述步骤(1)中反应温度为45-80℃，步骤(2)中反应温度为50-90℃，步骤(3)中反应温度为-10-10℃，步骤(4)所述的反应温度为45-100℃，步骤(5)中反应温度为25-60℃。

5.根据权利要求1所述的一种利扎曲普坦的制备方法，其特征还在于：所述步骤(1)中反应时间为1-6h，步骤(2)中反应时间为4-12h，步骤(3)中反应时间为1.5h-3h，步骤(4)中反应时间为2h-6h，步骤(5)中所述的反应时间为1-3h。

6.根据权利要求1所述的一种利扎曲普坦的制备方法，其特征还在于：所述步骤(1)中5-甲基色胺和甲基化试剂的摩尔比为1∶2-2.5，步骤(2)中5-溴甲基-N，N-二甲基色胺与Boc酸酐的摩尔比为1∶1-1.2，步骤(3)中Boc保护的5-溴甲基-N，N-二甲基色胺与溴代试剂的摩尔比为1∶1，步骤(4)中Boc保护5-溴甲基-N，N-二甲基色胺和1，2，4三氮唑摩尔比为1∶1-1.1。