[发明专利]一种奥贝胆酸的中间体3α-羟基-7-酮-5β-胆甾烷-24-酸的合成方法

权利要求书

1.一种奥贝胆酸的中间体3α-羟基-7-酮-5β-胆甾烷-24-酸的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

步骤a，以式(1)所示的胆酸为起始原料，与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)发生选择性氧化反应，得到式(2)化合物；

步骤b，在有机溶剂中，式(2)化合物与卤化苄、碳酸钾发生缩合反应，得到式(3)化合物；

步骤c，在有机溶剂中，式(3)化合物与咪唑、氯硅烷发生缩合反应，得到式(4)化合物；

步骤d，在有机溶剂中，式(4)化合物与MsCl发生缩合反应，得到式(5)化合物；

步骤e，在有机溶剂中，式(5)化合物在乙酸钾作用下发生消除反应，得到式(6)化合物；

生成的式(6)化合物可通过两种方法制备目标式(8)化合物：

方法一：

步骤f，在有机溶剂中，式(6)化合物C-3位硅醚在酸的作用下发生水解反应，得到式(7)化合物；

步骤g，在有机溶剂中，式(7)化合物在钯碳催化下发生氢化还原反应，得到式(8)化合物7-酮基石胆酸；

方法二：

步骤h，在有机溶剂中，式(6)化合物在钯碳催化下发生氢化还原反应，得到式(9)化合物；

步骤i，在有机溶剂中，式(9)化合物C-3位硅醚在酸的作用下发生水解反应，得到式(8)化合物7-酮基石胆酸；

反应过程如路线(1)所示：

其中，R₁选自各类烷基硅烷基。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R₁选自三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中，所述式(1)所示的胆酸和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)的摩尔比为1：(1～5)；和/或，所述选择性氧化反应的温度为0～40℃。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中，所述式(2)化合物与卤化苄和碱的摩尔比为1：(0.5～10)：(0.5～10)；和/或，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等中的一种或多种；和/或，所述缩合反应的温度为50～150℃。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中，所述式(3)化合物与有机碱和氯硅烷的摩尔比为1：(1～10)：(1～10)；和/或，所述有机溶剂为高沸点溶剂，选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基丙烯基脲(DMPU)、二甲基亚砜(DMSO)等中的一种或多种；和/或，所述缩合反应的温度60℃～150℃。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d中，所述式(4)化合物与MsCl和有机碱的摩尔比为1：(1～20)：(2～20)；和/或，所述催化剂为有机碱，选自吡啶、三乙胺、二乙胺、乙二胺、DMAP、三乙烯二胺、N，N-二异丙基乙胺等中的一种或多种；和/或，所述缩合反应的温度为20～40℃。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤e中，所述式(5)化合物与碱的摩尔比为1：(1～20)；和/或，所述碱选自乙酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸铯；优选地，为乙酸钾；和/或，所述消除反应的温度100～130℃。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤f中，所述酸选自盐酸HCl、甲酸、乙酸、硫酸等中的一种或多种；所述式(6)化合物与酸的摩尔比为1：(1-10)；所述水解反应的温度为20～40℃。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤g中，所述式(7)化合物与质量百分数5％钯碳的重量比为1：(0.01～0.4)；和/或，所述氢化反应的条件为：氢气的压力范围为0.01～10MPa；

和/或，所述氢化反应的温度为60～80℃。