[发明专利]一种替卡格雷的合成方法

说明书

本发明公开了一种替卡格雷的合成方法，包括如下步骤（1）、在溶有2‑氨基丙二酸二乙酯的溶液中加入硫脲和碱，三者摩尔比为1：1.0‑1.5：2‑2.3，25‑100℃，氮气保护下反应5‑72h，得化合物2；（2）、于‑2℃－2℃在溶有化合物2溶液中加入溴代丙烷，在25℃‑50℃下搅拌2‑72小时，得到化合物3；（3）、化合物3中加入有机碱和氯化试剂，加热至20‑75℃，反应3‑8小时生成化合物4；（4）、合成替卡格雷：将化合物4（4,6‑二氯‑2‑(丙硫基)‑5‑氨基嘧啶）通过取代，合环，取代，水解反应，得到化合物替卡格雷，操作步骤大为缩短，且大幅度提高产率。本发明操作简单，反应产率较高。

技术领域

本发明属于有机合成领域，更具体涉及替卡格雷的合成方法。

背景技术

替卡格雷(Brilique,ticagrelor)是阿斯利康公司研发的一种具有可逆结合，直接起效，口服给药的血小板二磷酸腺苷P₂Y₁₂受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用。其结构式为：

2-丙硫基-4，6-二氯-5-氨基嘧啶是合成替卡格雷的重要中间体，通过改进2-丙硫基-4，6-二氯-5-氨基嘧啶的合成方法，进而提高合成替卡格雷的效率是人们追求的目标。

目前合成替卡格雷路线大体可以分为三类：一类是通过丙二酸二乙酯为原料，经过合环，丙基化，硝化，氯化，还原反应得到该中间体。该路线设计最大的亮点在于起始原料便宜，大大降低了合成成本，但反应步骤较长，总收率为20％多；第二类合成路线为以2-乙酰氨基丙二酸二乙酯为原料，通过合环，丙基化，脱保护得到产物，氯化等步骤得到产物，但是总产率仍然不高，且反应步骤较多。第三种方法是将丙二酸二乙酯进行卤化反应，再经过合环，丙基化，氯化，硝化，还原等步骤，但是步骤太长，不利于大规模生产。

所以寻找反应路线短，且产物转化率高的合成过程，更加适合以后大规模工业生产成了人们追求的目标。

发明内容

本发明的目的是在于提供了一种替卡格雷的合成方法，主要改进其中间体4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的合成方法。合成方法易行，操作简便，以2-氨基丙二酸二乙酯盐酸盐为起始原料，通过合环，溴代，氯化等条件下合成4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶，本发明通过合环，溴代和氯化三步完成对4，6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的合成，大大缩短了时间，且三步总转化率达到68％。在此基础上完成了替卡格雷的反应，该反应路线如下：

为了实现上述的反应，本发明采用以下技术措施：

一种替卡格雷的合成方法，包括如下步骤：

(1)、合成化合物2(5-氨基-4,6-二羟基嘧啶-2-硫醇钠)：在溶有2-氨基丙二酸二乙酯的溶液中加入硫脲和碱，2-氨基丙二酸二乙酯、硫脲与碱的摩尔比为1：(1.0-1.5)：(2-2.3)，温度控制在25℃-100℃，氮气保护下条件下反应5-72小时，停止反应后过滤、洗涤，得化合物2(5-氨基-4,6-二羟基嘧啶-2-硫醇钠)；

所述的碱为甲醇钠，乙醇钠，氢化钠，胺基钠中的一种；

所述的温度优选为68℃-72℃，反应时间为优选为7-10小时；所述的溶有2-氨基丙酸二乙酯盐酸盐的溶液中使用的溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，1，2-二氯乙烷其中的任意一种，优先选择甲醇；

(2)、合成化合物3(5-氨基-4,6-二羟基-2-丙巯基嘧啶):于-2℃－2℃在溶有化合物2溶液中加入溴代丙烷，其中化合物2与溴代丙烷的摩尔比为1：4-8，在25℃-50℃下搅拌2-72小时，TLC检测，反应完毕后，通过酸化，洗涤，得到化合物3(5-氨基4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶)；