[发明专利]一种呱西替柳晶型化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种呱西替柳晶型化合物及其制备方法。

背景技术

呱西替柳，是水杨酸类衍生物，结构是如下。呱西替柳1981年在意大利上市，是一种解热镇痛药，能延缓激肽所引起的支气管痉挛，抑制前列腺素PG的合成，稳定溶媒体膜，具有消炎、解热、镇痛的作用。此外，它能使黏液溶解，故而有化痰祛痰作用，及其适用于婴幼儿。呱西替柳在临床上用于治疗伴有发热、疼痛的急慢性呼吸道炎症及粘膜炎症等。

呱西替柳又名呱西替沙，醋柳愈酯，醋柳酯，为白色结晶性粉末，几乎无臭，无味。易溶于三氯甲烷、苯、可溶于热乙醇、无水乙醚，不溶于水。

一个原料药的不同晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物活性化合物。因此，保持药物活性化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。

现有技术中已有大量的文献及专利报道了呱西替柳的合成方法，大多数采用乙醇重结晶或精制，得到晶体：如《超声波作用下合成药物呱西替柳》医药农药，2009年第02期，陈小全，仇玉芹等；《呱西替柳的催化合成》武汉化工学院学报，2001年第23卷第4期，陈立钦，白崇荣，高锁；《呱西替柳的合成》中国医药工业杂志，1990年21卷第9期，孙长安，黄建军；《呱西替柳的合成工艺改进》华西药学杂志，1998年13卷第3期，张大永，徐鸣夏；《呱西替柳的合成工艺改进》王秋芬，郑更修等；《呱西替柳合成方法的改进》黑龙江大学自然科学学报，1993年第10卷第1期，赵书清，邢有权等；《呱西替柳合成方法的改进》海军医高专学报，1997年第19卷第3期，祁铁流，薛荣，韦玮；CN 104744261 A，一种呱西替柳的生产方法，张云。

也有使用CHCl₃析出晶体：如《醋柳愈酯的相转移催化合成》天津化工，2001年第1期，何明华，林家逊。

103102271B公开了一种呱西替柳的工业化制备方法，其创新在于向反应液中滴加溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或异丁醇，冷却直接析出产品，是将常规处理中把反应液倒入冰水中和再次用乙醇重结晶两步合并一步，简化操作，提高了安全性。

本申请进行了大量的试验，发现采用现有技术的方法用乙醇或CHCl₃重结晶或采用CN 103102271 B的方法用甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或异丁醇冷却析晶，或将甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇及CHCl₃两种、三种或多种溶剂混合结晶或降温析晶或采用现有技术的工艺制备晶体(本发明采用的溶剂组合除外)，均得到晶型I化合物，且晶型I化合物均存在水溶性不好(＜0.013mg/ml)，有关物质含量高(>0.4％)，单杂含量高(>0.1％)。

现有技术呱西替柳水溶解性极低，其制剂的生物利用度好坏直接影响其疗效，且呱西替柳各杂质结构中均含有水杨酸(或乙酰水杨酸)和愈创木酚结构单元，其分解产物均为低毒性物质，直接影响药品质量和用药安全。

本发明经过大量的试验研究，采用新的结晶方法，得到了一种新的呱西替柳晶型II化合物，本发明的呱西替柳晶型II化合物提高了水溶性且具有较高的稳定性，有关物质含量显著降低，制备方法简单易操作，制成药物组合物后用药安全性大大提高，非常适合临床应用。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提出了一种呱西替柳晶型化合物及其制备方法。

为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明提供一种呱西替柳晶型化合物，该化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在9.16°、9.53°、10.84°、11.50°、12.84°、13.79°、14.32°、14.79°、15.47°、16.26°、18.45°、18.92°、19.65°、20.54°、21.53°、21.83°、22.56°、23.12°、23.79°、25.44°、26.55°、27.36°和28.46°处显示有特征衍射峰。

本发明提供的呱西替柳晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

本发明还提供了一种呱西替柳晶型化合物的制备方法，具体步骤为：