[发明专利]一种亚砜亚磺酰基脲系列化合物的高效率制备方法

说明书

本发明公开了一种亚砜亚磺酰基脲系列化合物的高效制备方法，该方法采用亚砜亚磺酰亚胺和芳烷基酰基叠氮作为反应底物，使其在无任何金属元素存在的条件下进行加热反应，反应温度为70‑100℃，反应时间为2至5小时，高效制得亚砜亚磺酰基脲系列化合物。通过本发明的方法，可高效制得含有亚磺酰基脲类化合物。本方法化学选择性高，底物适用性广，操作简便、反应时间短，产率极高、唯一副产物为氮气，有利于分离提纯，产品纯度高，可适用于较大规模的制备。

技术领域

本发明涉及含亚砜和脲结构骨架的含氮衍生物，具体涉及一种亚砜亚磺酰基脲系列化合物的高效率制备方法。

背景技术

亚砜亚磺酰亚胺是一种同时含有硫氧和硫氮双键但化学性质稳定的化合物，与砜类化合物相比，亚磺酰亚胺的极性更大，能有效改善物质的溶解性，进而构建更多复杂多样的有用分子。含有亚磺酰亚胺结构的化合物往往具有非常明显的生物或药物活性。例如基于亚磺酰亚胺的药物BAY1000394一种CDK抑制剂，被用于晚期实体瘤癌症患者的临床治疗。阿斯利康(AstraZeneca)公司开发的药物AZD6738就是在亚磺酰亚胺结构基础上构建的有效的ATR激酶抑制剂(K.M.Foote,J.W.M.Nissink,P.Turner,Morpholinopyrimidines andtheir use in therapy.AstraZeneca Patent WO 2011/154737A1,2011.)。最近成功发现的甲硫氨酸亚砜亚磺酰胺(MSO)被广泛应用于有机不对称合成、C-H直接官能团化反应等热门研究领域。

含有脲核心骨架结构的化合物广泛存在于各类天然产物或者具有重要生物或药物活性的有机分子当中，此外，农药和材料科学领域也有大量的有机分子含有脲骨架结构((a)A.P.Kozikowski,J.Zhang,F.J.Nan,P.A.Petukhov,E.Grajkowska,J.T.Wroblewski,T.Yamamoto,T.Bzdega,B.Wroblewska,J.H.Neale,J.Med.Chem.2004,47,1729.(b)E.A.Terefenko,J.Kern,A.Fensome,J.Wrobel,Y.Zhu,J.Cohen,R.Winneker,Z.M.Zhang,P.W.Zhang,Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3600.(c)Q.Li,T.M.Li,K.W.Woods,W.Z.Gu,J.Cohen,V.S.Stoll,T.Galicia,C.Hutchins,D.Frost,S.H.Rosenberg,H.L.Sham,Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,2918.(d)I.Gallou,Org.Prep.Proced.Int.2007,39,355.(e)A.Y.Guan,C.L.Liu,X.P.Yang,M.Dekeyser,Chem.Rev.2014,114,7079.(f)S.J.Choi,J.L.Lee,Y.H.Lee,D.Y.Hwang,H.D.Kim,J.Appl.Polym.Sci.2011,121,3516.(g)E.I.Pereira,F.B.Minussi,A.C.Bernardi,C.Ribeiro,J.Agric.Food Chem.2012,60,5267)。Santella课题组发现，含有该类骨架的分子BMS-817399是一种高亲和性的CCR1受体拮抗剂，对治疗炎症尤其是风湿性关节炎有很好的疗效。

目前有大量文献报道了合成含脲结构的化合物的方法，例如：芳胺的光气化形成异氰酸酯中间体，再与另一分子胺反应可构建脲结构；芳基卤化物与金属氰化物的偶联反应可高效构建脲结构(I.Tkatchenko,R.Jaouhari,M.Bonnet,G.Dawkins,S.Lecolier,France Patent FR2575467,1986；U.S.Patent 4,749,806,1988.)；以及金属钯催化的芳基卤代物与一氧化碳以及三氟甲磺酸酯化合物的交叉偶联反应合成取代脲化合物等(E.V.Vinogradova,B.P.Fors,S.L.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.2012,134,11132.)。以上这些方法，为合成脲衍生物提供了许多可供选择的途径。