[发明专利]一种索菲那新杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种索菲那新杂质的制备方法，该方法以异色满为起始原料，经九步反应合成得到索菲那新杂质。本发明工艺设计合理，原料低廉，反应条件温和，可操作性强；本发明制备得到的索菲那新杂质，纯度可达98％以上，收率可达80％以上，可为索菲那新的代谢机理研究提供试样品，具有重要的应用价值。本发明开辟了新的合成方法，有效的避免了API方法中最后用一锅煮或者酯交换的难提纯、收率低等弊端，同时也为API合成提供了新的方法和思路。

技术领域

本发明涉及药物杂质的合成，具体涉及一种索菲那新杂质的制备方法。

背景技术

索菲那新临床用于治疗有尿急、尿频症状的膀胱过度活动症，能选择性松弛膀胱逼尿肌，减少以往抗胆碱能类药物的全身不良反应，如口干、便秘、瞳孔放大及心跳过速等。索菲那新结构式为：

索菲那新杂质的结构式：

药品是特殊商品,药品中所含的杂质是影响药品质量的重要因素,往往与药品安全性有关,且在少数情况下与效能也有关。因此控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视，在药品上市之前，应该弄清杂质源、性质、检测方法及其限量,同时改善工艺条件,降低杂质的产生,并制定相应法规,从多方面保证和提高药物质量,减少药物的药物不良反应。目前，还没有关于索菲那新杂质以及其制备方法的报道。

发明内容

发明目的：为了解决索菲那新杂质的合成技术空白，本发明提供了一种工艺设计合理、可操作性强，产物易提纯、纯度高、得率高，并可实现工业化生产的索菲那新杂质的制备方法。

技术方案：本发明所述的一种一种索菲那新杂质的制备方法，包括以下步骤：

(1)取化合物A溶解在低沸点的非极性溶剂中，加入氧化试剂，进行羰基alfa位氧化，反应得到中间体I；其中，化合物A为异色满，CAS 493-05-0；

(2)取步骤(1)制得的中间体I，溶解在高沸点的非极性溶剂中，加入化合物B进行取代反应开环，得到中间体II；其中，化合物B为苯基金属有机试剂；

(3)取步骤(2)制得的中间体II溶解在卤素类溶剂中，加入氯化试剂进行羟基氯化反应，制备得到中间体III；

(4)取步骤(3)制得的中间体III，溶解在极性溶剂中，加入还原剂进行羰基还原，制备得到中间体IV；

(5)取步骤(4)制得的中间体IV和化合物C溶解在极性溶剂中，加入碱，进行亲核取代，得到中间体V，所述化合物C为CAS 1074-82-4；

(6)取步骤(5)制得的中间体V溶解在极性溶剂中，加入水解试剂，水解反应得到中间体VI；

(7)将化合物D溶解在干燥的非极性溶剂中，加入三光气做成活泼的酰氯，反应得到化合物VII，其中，化合物D的CAS号为：25333-42-0。

(8)取步骤(6)制得的中间体VI和步骤(7)制得的中间体VII，溶解在干燥的的非极性溶剂中，加入有机碱发生酰化反应得到VIII；

(9)取步骤(8)制得的中间体VIII，溶解在非极溶剂中，加入氧化剂氧化苄醇得到化合物IX，即为索菲那新杂质，