[发明专利]一种盐酸决奈达隆的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸决奈达隆的制备方法：步骤(1)：用钯炭将化合物1氢化，不分离，直接与草酸反应生成化合物草酸盐。氢化反应中，用冰醋酸调节反应物料的pH值至4.5～4.8可提高反应速率与产品质量；另外，氢化反应过程中冷却反应物料至15～20℃，可保证产品收率。步骤(2)：用无机弱碱(氨水溶液)处理草酸盐，然后与甲烷磺酰氯和盐酸反应生成盐酸决奈达隆，精制后得纯品。此步反应在与甲烷磺酰氯反应前控制反应物料水分不得过0.30％，可保证反应完全，提高收率。本发明操作简单，产品收率较高，纯度较高，利于商业化生产。

技术领域

本发明涉及一种盐酸决奈达隆的制备方法，属于制药领域。

背景技术

盐酸决奈达隆，化学名：N-(2-丁基-3-(4-(3-二丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺盐酸盐，是抗心律失常药。

专利US5223510公布的合成路线如下：首先，硝基苯并呋喃与对甲氧苯甲酰氯发生苯甲酰化反应，接着脱甲基化，然后与N-(3-氯丙基)二丁胺发生烷基化反应生成2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(化合物1)，催化还原化合物1得化合物2，化合物2磺酰胺化得盐酸决奈达隆。

化合物1：2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，分子式：C₃₀H₄₀N₂O₅，分子量：508.65

化合物2：5-氨基-2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基苯并呋喃，分子式：C₃₀H₄₂N₂O₃，分子量：478.67

专利CN1295200C在专利US5223510的启发下开发了一种制备盐酸决奈达隆的新方法，包括：

步骤1：由一种或一种以上选自卤代烃或非卤代烃的溶剂组成的有机相中，在最大3摩尔当量路易斯酸催化存在下，2-丁基-5-硝基苯并呋喃与4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐反应，再水解生成化合物1盐酸盐，无需分离，该产物回收至有机相中用碱性试剂处理生成化合物1。收率：95％；纯度：98.3％。

步骤2：化合物1在适当催化剂(如氧化铂)下氢化得化合物2。收率：98.4％；纯度：95.3％。

步骤3：化合物2在酸受体(如三乙胺)存在下，与甲磺酰氯或甲磺酸酐反应，得到粗产物，用硅胶柱洗脱色谱法纯化粗产物得决奈达隆。收率：61.6％，纯度：99.0％。

步骤4：决奈达隆与盐酸反应生成盐酸决奈达隆。收率：95.3％。

专利US5223510(公布的合成路线使用了氯化铝，导致氢氧化铝大量排出，污染严重，处理也很昂贵。另外，该方法的最大收率仅60％。不适合工业化生产。

专利CN1295200C在决奈达隆的生产中使用硅胶柱色谱法纯化，收率仅61.6％。众所周知，色谱法不仅费时而且不利于商业化生产。

本发明旨在开发一种收率高，且适合工业化生产的方法即可制备纯度高、收率高的盐酸决奈达隆。

发明内容

针对现有技术的缺点，本发明涉及一种收率高，且适合工业化生产的方法即可制备纯度高、收率高的盐酸决奈达隆。

一种盐酸决奈达隆的制备方法，其步骤如下：