[发明专利]苯基噁二唑衍生物在制备治疗变应性或炎性疾病的药物中的用途

说明书

本申请为申请号为201080055805.X，申请日为2010年10月7日，发明名称为“作为前列腺素D合酶抑制剂的苯基噁二唑衍生物”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及苯基噁二唑化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的药物组合物及它们在治疗能够通过抑制前列腺素D的合成来调节的疾病中的药物用途。

背景技术

变应性鼻炎是最常见的特应性疾病，据估计其发病率占总人口的约5％至约22％，其特征在于打喷嚏、流鼻涕及鼻塞等症状。据信这些症状是由于肥大细胞和其它炎症细胞所释放的多种介质而引起的。现行治疗例如抗组胺药可有效应对打喷嚏和流鼻涕，但对鼻塞几无作用，而鼻塞是影响患者生活质量的关键症状。

已显示对患有变应性鼻炎、支气管哮喘、变应性结膜炎及特应性皮炎的患者进行的局部变应原刺激使鼻腔和支气管洗出液、泪液及皮肤腔液中的前列腺素D2(PGD2)水平快速升高。PGD2具有多种致炎作用，例如增加结膜和皮肤中的血管通透性、增加鼻腔气道阻力、使气道变窄及使嗜酸性细胞浸润到结膜和气管中。PGD2是免疫刺激下由肥大细胞产生的花生四烯酸的主要环氧化酶产物。[Lewis,RA,Soter NA,Diamond PT,Austen KF,Oates JA,Roberts LJ II,Prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE,J.Immunol.129,1627-1631,1982]。活化的肥大细胞即PGD2的主要来源是哮喘、变应性鼻炎、变应性结膜炎、变应性皮炎等疾病中促进变应性应答的关键因素之一。[Brightling CE,Bradding P,Pavord ID,Wardlaw AJ,New Insights into the role of the mast cell in asthma,Clin.Exp.Allergy 33,550-556,2003]。

在巯基化合物存在下，通过前列腺素D合酶(prostaglandin D synthase,PGDS)的催化作用，PGH2即类前列腺素的共同前体发生异构化，由此形成PGD2。PGDS酶具有两种同工型即L-PGDS和H-PGDS。H-PGDS是一种胞质酶，其分布在外周组织中且位于抗原呈递细胞、肥大细胞、巨核细胞及Th2淋巴细胞中。产物PGD2的作用通过G蛋白偶联受体来介导：D前列腺素(DP)和crTH2。参见(1)Prostaglandin D Synthase:Structure and Function.T.Urade and O.Hayaishi,Vitamin and Hormones,2000,58,89-120(2)J.J.Murray,N.Engl.J.Med.,1986Sept.25；315(13):800；及(3)Urade et al.,J.Immunology 168:443-449,2002。

抛开理论的束缚，对PGD2形成的抑制应该对鼻塞具有作用，因此应该对变应性鼻炎具有治疗益处。另外，申请人相信，PGDS抑制剂应该对多种其它适应症如支气管哮喘、与年龄相关的黄斑变性(AMD)和/或慢性阻塞性肺病(COPD)具有治疗益处。

与年龄相关的黄斑变性(AMD)是一种由于黄斑变性而导致精细中央视觉丧失的变性和进行性眼病。在欧洲和美国，AMD是导致年龄在50岁以上的患者失明的最常见原因。

慢性阻塞性肺病(COPD)是一种涉及慢性支气管炎和肺气肿的进行性炎性疾病。症状包括气流受限、粘液产生过多、咳嗽、运动能力下降及生活质量下降。

PGDS抑制剂已被报道。据报道化合物HQL-79是一种弱的PGDS抑制剂且在豚鼠和大鼠模型中具有抗哮喘作用(Matsusshita,et al.,Jpn.J.Pharamcol.78:11,1998)。据称化合物曲尼司特(Tranilast)是一种PGDS抑制剂。(Inhibitory Effect of Tranilast on Prostaglandin D Synthesase.K.Ikai,M.Jihara,K.Fujii,and Y.Urade.Biochemical Pharmacology,1989,28,2773-2676)。以下公开的专利申请也披露了PGDS抑制剂：

US2008/0207651A1和US2008/0146569A1：吡啶和嘧啶甲酰胺；

JP2007-51121：嘧啶甲酰胺；