[发明专利]德罗格韦钠盐的晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及德罗格韦钠盐的新晶型。相比德罗格韦钠盐的已知晶型，本发明的新晶型具有一种或多种的有益性质，例如水中稳定性好、溶解度高、不易吸湿、贮存稳定性好、颗粒形貌佳。本发明还涉及所述德罗格韦钠盐新晶型的制备方法、其药物组合物及其用于制备治疗和/或预防HIV‑1感染的药物中的用途。

本申请是2015年10月10日进入中国的申请号为201580000497.X(PCT/CN2015/074293，国际申请日2015年3月16日)的专利申请“德罗格韦钠盐的晶型及其制备方法”的分案申请。

技术领域

本发明涉及药物晶体技术领域。具体而言，涉及德罗格韦钠盐的晶型及其制备方法。

背景技术

德罗格韦(英文名称dolutegravir)是葛兰素史克制药公司同日本盐野义制药公司携手研发的一种新型HIV整合酶抑制剂，该抑制剂旨在通过抑制病毒的扩散从而治疗艾滋病。其于2013年8月获美国FDA批准上市，商品名TIVICAY，含德罗格韦钠盐，为50mg口服片剂。该药获准用于HIV感染的广泛人群，即以前从未接受过HIV治疗以及接受过抗HIV治疗的感染患者，包括之前已用过其他整合酶抑制剂治疗的HIV感染患者均可应用。该药还被批准用于年龄12岁及以上、体重至少40公斤、未治疗过或经过治疗但未曾接受过其他整合酶抑制剂治疗的儿童，对上述儿童患者的推荐剂量是50mg，口服每日1次。

德罗格韦钠盐的化学名称为：(4R,12aS)-9-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基甲酰基}-4-甲基-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-醇钠盐；英文名称为：dolutegravir sodium或GSK1349572，化学式为：C₂₀H₁₈F₂N₃NaO₅；分子量为：441.36；化学结构式如下所示：

专利文献WO2010/068253A1和WO2012/018065A1公开了德罗格韦及其制备方法。WO2010/068253A1还公开了德罗格韦钠盐及其一水合物，并用固态¹³C-NMR、XRPD和IR对德罗格韦、德罗格韦钠盐及德罗格韦钠盐一水合物的晶型进行了表征。为便于区分，本发明中将WO2010/068253A1公开的德罗格韦钠盐的晶型简称为“晶型I”。

专利文献WO2013/038407A1公开了德罗格韦钠盐的无定型物及其制备方法，并用XRPD、DSC、TGA、FTIR、FT-Raman对其进行了表征。

本发明人对文献公开的德罗格韦钠盐晶型I、德罗格韦钠盐一水合物以及德罗格韦钠盐无定型物进行了重复试验及性质检测，结果显示：德罗格韦钠盐晶型I和德罗格韦钠盐一水合物的稳定性不好，在水中稳定性竞争实验中不能维持原有的结晶形态，并且它们的溶解性偏低、具有一定的吸湿性，这样的性质使得其药物制剂存在活性物质含量不稳定、生产重现性差、贮存过程中杂质含量增加、药效下降等问题。此外，德罗格韦钠盐无定型物在水中、室温下搅拌5分钟即转变为晶型I，稳定性很差，不适合固体制剂应用。

为了满足药物制剂对于药物活性成分形态的严格要求，扩大制剂开发所选用的原料形态，本领域仍需要开发德罗格韦钠盐的新晶型。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是通过提供德罗格韦钠盐的新晶型，解决已知晶型存在的问题。同时，本发明还涉及所述新晶型的制备方法、及其药物组合物和用途。