[发明专利]一种具有物理靶向性的抗肿瘤药物载体的制备方法

说明书

本发明提供一种具有物理靶向性的抗肿瘤药物载体的制备方法。将抗肿瘤药溶液与壳聚糖溶液混合搅拌，将上述混合溶液滴加到透明质酸钠和三聚磷酸钠的混合溶液中，搅拌，固化，得到粒径均一的载药凝胶球。以药物体外释放为指标，考察各物质浓度、含量比以及固化时间在不同pH值缓冲液中的释药行为。本发明原料具有生物相容性，制备方法简单，可一次性大量制备；制备得到的载药凝胶球具有pH敏感性，有效控制抗肿瘤药物在pH1.5环境下的释放，6小时最高释放率达到100％，在pH6.8环境下少量释放，释放率不足15％。

技术领域

本发明属于软物质材料和药物制剂领域，涉及一种pH敏感性凝胶球的制备方法。

背景技术

近年来，靶向给药载体系统成为许多学者研究的热点，将不同的抗肿瘤药物与药物载体相结合成为复合物，从而具有一定的靶向功能。抗肿瘤药物的靶向载体系统有脂质体载体系统、纳米粒载体系统及磁性制剂载体系统等。脂质体载体系统是脂质体将药物包封于脂质双分子层形成的薄膜中间，具有亲水的内部囊腔及亲脂性磷脂夹层结构，其主要成分是磷脂和胆固醇。传统脂质体的一些缺点限制了其广泛应用，如靶向性只集中在网状内皮细胞丰富的器官，对其他器官则靶向性不明显；用常规方法制得的脂质体易聚集，有效期太短等。纳米粒载体系统中纳米粒是由高分子材料组成的骨架实体，粒径在10～100nm范围内，药物溶解、包裹于其中或者吸附在实体上。但是制备方法的工业化还有一定困难，纳米粒的长期稳定性、有效性和安全性有待考虑。磁性制剂载体系统，由超顺磁性的纳米材料、抗肿瘤药物和其他成分共同包埋于高分子聚合物载体材料中而构成。该载体依靠其磁性性质，限制了在空间上的利用，难以标准化。

智能高分子材料在生物医药领域有着广泛的应用，更被看作是一种具有良好应用前景的药物可控释放载体，由于pH敏感的材料可利用消化道的pH差异实现药物的可控释放，因此，利用智能高分子材料制备一种安全、具有良好生物相容性同时具有pH靶向性抗肿瘤药物载体十分重要。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供一种物理靶向性抗肿瘤药物载体的制备方法。该制备方法能够制备生物相容性好、具有pH敏感性的靶向凝胶球载体，制备方法简单、可一次性大量制备。采用该方法制备得到的抗肿瘤药物载体，能够增强药物靶向性，减少药物副作用。

为了达到上述目的，本发明的技术方案为：

一种具有物理靶向性的抗肿瘤药物载体的制备方法，包括以下步骤：

第一步，制备抗肿瘤药物溶液与壳聚糖溶液的混合溶液A

1.1)将壳聚糖粉末溶解于酸性溶液中，室温下，磁力搅拌至少2个小时至溶液澄清，得到浓度为0.5～30mg/mL的壳聚糖溶液。所述的酸性溶液包括稀盐酸、乙酸、丙酮酸、磷酸、丙酸中的一种或两种以上混合物。

1.2)将抗肿瘤药物溶解于溶液中，得到浓度为0.5～6mg/mL的抗肿瘤药物溶液。抗肿瘤药物包括柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、泰索帝、替加氟、鬼臼碱类、高三尖杉酯碱、氨鲁米特、姜黄素、兰特隆、来曲唑、瑞宁德中的一种或两种以上混合物。

1.3)将步骤1.2)得到的抗肿瘤药物溶液与步骤1.1)得到的壳聚糖溶液混合，磁力搅拌至少30分钟，使其混合均匀，真空脱泡至少30分钟后得到混合溶液A。所述的抗肿瘤药物溶液与壳聚糖溶液的体积比为1:1～5。

第二步，制备透明质酸钠和三聚磷酸钠的混合溶液B

2.1)将透明质酸钠粉末溶解于去离子水中，室温下，搅拌至少1小时至溶液透明，真空脱泡至少30分钟，得到浓度为0.5～20mg/mL的透明质酸钠溶液。

2.2)将三聚磷酸钠颗粒溶解于去离子水中，磁力搅拌至少30分钟，得到浓度为0.1～15mg/mL的三聚磷酸钠溶液。