[发明专利]一种注射用阿扎胞苷冻干粉

说明书

本发明公开了一种注射用阿扎胞苷冻干粉，该冻干粉由阿扎胞苷、甘露醇、醋酸钠组成。同时，还公开了注射用阿扎胞苷冻干粉针剂的制备方法，通过加入醋酸钠、过筛处理原料药、控制配制温度及优化冻干曲线等方法解决了阿扎胞苷水溶液不稳定、粒度分布不均匀，混悬均匀度不符合要求，沉降体积比小等问题。本发明技术方案所制得的产品质量稳定，复溶性好，粒度分布均匀，制成混悬液后粒子大小符合临床用药要求，沉降速度慢，沉降后无结块现象，轻摇后能迅速均匀分散。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种注射用阿扎胞苷冻干粉。

背景技术

阿扎胞苷(Azacitidine)最早由捷克斯洛伐克科学家Piskala和Sorm合成，后来又从拉达克链轮丝菌(Streptoverticillium ladakanus)发酵液中被分离得到。化学名为1-(β-D-呋喃核基)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，又名5-氮杂胞苷、氮杂胞苷，商品名维达扎(Vidaza)，为白色针状结晶；是由美国Pharmion公司研发的DNA甲基转移酶抑制剂，2004年7月首次在美国上市；是作用于S期的细胞周期特异性药，能迅速磷酸化并渗入RNA(核糖核酸)和DNA(脱氧核糖核酸)通过破坏核酸顺利翻译为蛋白质，而抑制蛋白质的合成，还可通过抑制乳清酸核苷酸脱羧酶而影响嘧啶的合成；临床上主要用于治疗骨髓增生异常综合征，包括难治性贫血、难治性贫血伴有环形铁粒幼细胞增多，如同时伴有中性粒细胞减少症、血小板减少症或需要输血、难治性贫血伴有原始细胞增多、难治性贫血伴有原始细胞增多–转变型和慢性骨髓单核细胞性白血病5种亚型。

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一种以骨髓干细胞造血功能障碍为特征的恶性血液系统疾病，可致外周血细胞减少症，其中很多患者进展为急性髓细胞性白血病(AML)。按照《国际预后评分系统》判为中级-2和高危(统称为高风险)的MDS患者的中位生存期仅分别为1.2和0.4年，且进展为AML的风险高。此前，除同种基因造血干细胞移植(HSCT)外，没有其他治疗方法可以有效干预MDS的自然进程。

2004年5月，阿扎胞苷成为美国FDA批准上市的第一个MDS治疗药物，适应证为所有5种French-American-British(FAB)分类亚型的MDS，包括难治性贫血(RA)、带有翼状成高铁红细胞的难治性贫血(RARS)、带有过量原始粒细胞的难治性贫血(RAEB)、带有过量转化中的原始粒细胞的难治性贫血(RAEB-T)和慢性粒细胞-单核细胞性白血病(CMMoL)患者。新的WHO分类系统将RAEB-T归入AML。

2008年12月，阿扎胞苷也在欧盟获得了批准，成为欧洲第一个可显著延长中级-2和高危MDS和AML患者总生存期的治疗药物。2011年3月，日本新药株式会社又在日本上市了阿扎胞苷，用于治疗MSD。阿扎胞苷在欧、美、日均享有罕见病用药地位(orphan drugdesignation)。

2009年8月，美国国家癌症综合(National Comprehensive Cancer Network)将阿扎胞苷列为中级-2和高危MDS患者的一类(最高级别)推荐治疗药物。2011年2月，英国国家健康与临床研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence)作出最终评价结论认为，阿扎胞苷为一种创新性的、可延长生命且性价比高的药物。

阿扎胞苷是一种胞嘧啶核苷类似物，在水中极易水解，制剂的稳定性很难控制，因而对于临床用药的安全性和有效性造成了潜在的影响。根据原研说明书信息可知，注射用阿扎胞苷有肌内注射和静脉注射两种用法，肌内注射要求加4ml注射用水使阿扎胞苷成为均匀的混悬液使用，静脉注射是加10ml注射用水溶解后再加入氯化钠注射液或葡萄糖注射液中静脉滴注给药，作为混悬液使用时对阿扎胞苷混悬液的粒子大小、沉降速度，沉降体积比有严格的要求，要求粒子大小符合要求，粒度均匀，粒子的沉降速度应很慢，沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散，沉降体积比应不低于0.9。