[发明专利]含β-羧基酰胺键接枝共聚物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种含酸敏感β-羧基酰胺键的接枝共聚物poly(ae-Asp-g-mPEG-g-Hap)，其特征在于，其结构如式(I)所示；

式(I)中：x＝1-8；y＝1-41；m＝11-109。

2.如权利要求1所述的含酸敏感β-羧基酰胺键的接枝共聚物poly(ae-Asp-g-mPEG-g-Hap)，其特征在于，mPEG的接枝率DG_mPEG＝17.4％，Hap的接枝率DG_Hap＝76.9％。

3.一种含酸敏感β-羧基酰胺键支链的接枝共聚物poly(ae-Asp-g-mPEG-g-Hap)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)在溶剂中，在酸的催化作用下，式(1)所示的L-天冬氨酸发生缩聚反应，得到式(2)所示的聚琥珀酰亚胺；

(2)在溶剂中，聚琥珀酰亚胺在乙二胺的作用下发生开环反应，得到式(3)所示的聚氨乙基天冬氨酸(poly(ae-Asp))；

(3)在溶剂中，在缚酸剂的作用下，mPEG与对硝基氯甲酸苯脂NPC发生酯化反应，得到式(4)所示的聚乙二醇单甲醚活化脂mPEG-NP；

(4)在溶剂中，聚乙二醇单甲醚活化脂mPEG-NP接枝到poly(ae-Asp)的-NH₂上，得到式(5)所示的聚(氨乙基天冬氨酸-接枝-聚乙二醇单甲醚)poly(ae-Asp-g-mPEG)；

(5)在第一溶剂中，在催化剂的作用下，式(6)所示的六氢苯酐Hap与N-羟基琥珀酰亚胺反应生成六氢苯酐NHS活性脂；

在第二溶剂中，在poly(ae-Asp-g-mPEG)的-NH₂上接枝六氢苯酐NHS活性脂中的六氢苯酐(Hap)，得到式(I)所示的含酸敏感β-羧基酰胺键的接枝共聚物poly(ae-Asp-g-mPEG-g-Hap)；反应过程如路线(1)所示：

路线(1)中：n＝4-50，x＝1-8，y＝1-41，m＝11-109。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酸选自磷酸、硫酸或对甲苯磺酸；所述缩聚反应的溶剂选自环丁砜、1,3,5-三甲苯、DMF；和/或，所述L-天冬氨酸、磷酸的摩尔比为(5-15)：1；和/或，所述缩聚反应的温度为150-180℃。

5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述开环反应的溶剂选自DMF、DMSO、DCM；和/或，所述聚琥珀酰亚胺、乙二胺的摩尔比为1：(2-4)；和/或，所述开环反应的温度为0-50℃。

6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述酯化反应的溶剂选自乙腈、DCM、DMF；和/或，所述缚酸剂选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶；和/或，所述mPEG、对硝基氯甲酸苯脂NPC的摩尔比为1：(1-3)；和/或，所述酯化反应的温度为-5-25℃。

7.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述接枝反应的溶剂选自水、甲醇、乙醇；和/或，所述poly(ae-Asp)中–NH₂、mPEG-NP的摩尔比为(4-15)：1；和/或，所述接枝反应的温度为0-50℃；所述接枝反应的时间为12-50h。

8.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(5)中，所述第一溶剂选自DMSO，DCM、DMF；和/或，所述催化剂选自DMAP、吡啶；和/或，所述第二溶剂选自水、甲醇、乙醇；和/或，所述poly(ae-Asp-g-mPEG)、六氢苯酐的摩尔比为1：(2-10)；和/或，所述接枝反应的温度为0-50℃。

9.一种如权利要求3所述方法制备得到的含酸敏感β-羧基酰胺键支链的接枝共聚物poly(ae-Asp-g-mPEG-g-Hap)。