[发明专利]1H‑1,2,3‑三氮唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体的制备方法，具体涉及1H-1,2,3-三氮唑的制备方法。

背景技术

1H-1,2,3-三氮唑是合成新型β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的重要中间体，另外，高纯度的1H-1,2,3-三氮唑也被应用于电子产品的清洗剂上。

目前制备1H-1,2,3-三氮唑的方法中在大规模合成1H-1,2,3-三氮唑上受到了限制，无论是重氮反应还是脱羧反应，1H-1,2,3-三氮唑成品的收率都低，并且脱羧反应的反应时间长，以致于1H-1,2,3-三氮唑的生产效率低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是1H-1,2,3-三氮唑采用脱羧法制备时收率低，目的在于提供1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，解决1H-1,2,3-三氮唑收率低的问题。

本发明通过下述技术方案实现：

1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，包括以下步骤：

S1、制备苯并三氮唑：包括以下子步骤：

a、在反应釜中，以乙醇为溶剂，加入一定量的邻硝基氯苯、3.5倍摩尔比邻氯硝基苯的85％的水合肼，升温至80-110℃后回流3-5h后加入20％NaOH溶液，所述20％NaOH溶液的物质的量为邻硝基氯苯的物质的量的2倍；

b、步骤a中反应后的反应液在减压条件下，控制真空度10-20kPa，油浴升温，保持油温75-80℃蒸馏，弃去初始约10％馏分，然后收集回收水合肼；并升高温度135-140℃，回收二甲亚砜；

c、向步骤b中回收水合肼、二甲亚砜后的残留液中加入一定量的水至残留物完全溶解后加入10％盐酸调节pH为3-3.5，此时有大量白色晶体析出，过滤抽干并用冰盐水洗涤2-3次，获得白色晶体1-羟基苯并三唑；

d、将1-羟基苯并三唑及相对于1-羟基苯并三唑摩尔量的2-3倍还原铁粉及相对于1-羟基苯并三唑质量1-10倍的水加入到反应釜中，升温至85℃后保温1小时，滴加相对于1-羟基苯并三唑摩尔数的1-2倍的10％盐酸溶液，所述10％盐酸溶液的滴加时间小于1小时，滴加完毕后回流保温反应1-3小时，趁热过滤多余铁粉，滤液中加入适量NaOH溶液调节滤液的pH至3-4，再加入适量的饱和NaCl溶液，用乙酸乙酯萃取，获取有机相，蒸馏回收溶剂，析晶过滤，真空干燥得产物苯并三氮唑；

S2、利用步骤S1中获得的苯并三氮唑制备1H-1,2,3-三氮唑，包括以下子步骤：

e、1H-1,2,3-三氮唑-4，5-二羧酸的制备：在水中加入苯并三氮唑，升温到100-105℃，保温1小时后，加入高锰酸钾，高锰酸钾的加入时间为0.5-1小时，高锰酸钾加毕，回流反应完全，90℃～100℃下保温2小时，再滴加质量分数为25～50％的双氧水和过量的高锰酸钾溶液反应至溶液紫色完全褪去，抽滤，将滤液浓缩，冷却至室温，用盐酸将滤液pH调节至2-3，搅拌半小时，抽滤，少量的水洗涤滤饼，80℃～90℃干燥4小时；将干燥好的滤饼，加入到3～4倍量的甲醇或乙醇中，加热回流搅拌半小时，冷却到室温，抽滤，80℃～90℃干燥3小时，得到1H-1,2,3-三氮唑-4，5-二羧酸；

f、1H-1,2,3-三氮唑粗油的制备：1H-1,2,3-三氮唑的制备：将步骤e中得到的1H-1,2,3-三氮唑-4，5-二羧酸溶于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入催化量的铜粉，然后加入至微波反应器中于680W下加热反应，反应6-10分钟后得到1H-1,2,3-三氮唑粗油；

g、1H-1,2,3-三氮唑粗油精制：将骤f中得到的1H-1,2,3-三氮唑粗油加入催化量的路易斯酸，升温到80℃～100℃，慢慢滴加25～50％的双氧水或高锰酸钾，滴加完毕，加入少量的活性炭，在80℃～100℃温度范围内保温反应4小时，过滤除去活性炭，将滤液转移到带有精馏柱的容器中减压精馏，收集无色透明的馏分，最后得到1H-1,2,3-三氮唑成品。

所述步骤a中在向反应釜中加入邻硝基氯苯与水合肼时，按照邻硝基氯苯与水合肼的物质的量之比为1:3.5的比值分两次加入，第一次加入邻硝基氯苯与水合肼后升温至80-110℃回流3-5h后，稍微冷却，加入20％NaOH溶液前第二次加入邻硝基氯苯与水合肼。所述步骤a中回流反应的温度为85℃，反应时间为4小时。所述步骤e中，在水中加入苯并三氮唑，升温到105℃。所述步骤e中，双氧水选用质量分数为30％的双氧水。