[发明专利]一种合成罗拉吡坦中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种方法，具体涉及一种合成罗拉吡坦中间体的方法。

背景技术

罗拉吡坦可用于治疗与任何呕吐源相关的恶心和呕吐，现今合成罗拉吡坦的方法一般有以下A、B、C三种路线。

(1)路线A：

(2)路线B：

(3)路线C：

其中路线C还包括VIa的合成方法，即：

就目前来看，相对于其他两种路线，从反应步骤、时间成本、物料成本、产物收率以及产物纯度来看，路线C是当前比较受推崇，也是比较适合生产的。但是，即便如此，路线C依旧存在着以下一些问题：

[1]、化合物V的合成，存在反应缓慢，且反应不完全等问题；

[2]、VIa成盐时，目标产物手性纯度偏低且收率有待提高；

[3]、VIII重结晶时，晶粒大小还有待改善。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是Ia盐酸盐晶粒不大，不便于抽滤，目的在于提供一种合成罗拉吡坦中间体的方法，解决时间成本浪费的问题。

本发明通过下述技术方案实现：

一种合成罗拉吡坦中间体的方法，包括以下步骤：

(1)制备式VIII的盐化合物：

(2)将步骤(1)中的式VIII的盐化合物重结晶得到式Ia的盐化合物：

所述步骤(2)中VIII的盐化合物的重结晶方法为：

S1、将式VIII的盐化合物悬浮于EtOH-异丙醇-水-HCl储备溶液中并加热回流至78-79℃，直至得到澄清溶液；

S2、将步骤S1中的澄清溶液缓慢冷却至72-73℃；

S3、当步骤S2中的澄清溶液开始变浑浊后，任选用悬浮于EtOH-异丙醇-水-HCl储备溶液的微粉化式Ia的盐化合物接种，并搅拌养晶30min；

S4、将S3所述搅拌养晶30min后的体系继续降温至0℃，然后真空抽滤，并用储备溶液洗涤；

S5、将步骤S4中所得的抽滤洗涤后的产物在40℃温度在真空下干燥至少18小时，到白色固体，所述白色固体为最终产物式Ia的盐化合物。

一种合成罗拉吡坦中间体的方法，还包括VIII的盐化合物的制备方法，所述VIII的盐化合物的制备包括以下步骤：

制备式为VII的盐化合物：

其中式的“盐3”表示至少一个质子结合到式VII化合物中的碱官能团，并与配位阴离子部分缔合；以步骤(3)中的式VII的化合物制备式VIII的盐化合物。

式VII[(5R，8S)-8-[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙氧基甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-2-酮]盐3的化合物，其中“盐3”表示至少一个质子结合到式VII化合物中的碱官能团，并与配位阴离子部分缔合；用碱氢氧化物处理步骤式VII的盐化合物，以提供式VIIb的相应游离碱化合物，还原式VIIb的游离碱化合物，并用HCl处理还原产物，以得到式VIII的1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮盐酸盐水合物；使式VIII的HCl盐重结晶，从而得到式Ia的化合物。本发明中制备Ia的化合物的技术是现有技术，本发明是解决现有技术中Ia盐酸盐晶粒不大，不便于抽滤从而造成时间成本浪费的问题，针对此问题，本发明在常用重结晶的方法上进行了调整，本发明在VIII重结晶时，待体系刚析出晶体时，养晶15-30min，晶体颗粒类似氯化钠，抽滤快捷方便。

所述的一种合成罗拉吡坦中间体的方法，包括VII的盐化合物的制备方法，所述VII的盐化合物的制备方法包括以下步骤：

a、使式VIa的盐化合物，

在闭环易位催化剂存在下，并任选在加酸存在下环化，从而生成式VIIb的化合物，

b、使得步骤a中的式VIIb的化合物盐化为VII的盐化合物。

所述的一种合成罗拉吡坦中间体的方法，还包括式VIa的盐化合物的合成方法，所述方法包括以下步骤：

A、合成式为V的化合物，包括以下小步骤：

c、合成式III的吡唑烷-5-酮，

d、合成式IV的游离碱化合物，